自2002年赫赛汀（曲妥珠单抗原研药）在中国上市以来，已走过20年峥嵘岁月，成为人表皮生长因子受体2（HER2）阳性乳腺癌治疗基石类药物。回顾HER2阳性乳腺癌治疗之路，曲妥珠单抗原研药帮助晚期乳腺癌患者取得史上最长OS，并逐步引领早期乳腺癌患者走向临床治愈。20年来，曲妥珠单抗原研药伴随中国乳腺癌事业发展，以优异的疗效、出色的安全性、极佳的可及性，与患者同心、伴患者同行、照亮HER2阳性乳腺癌患者治愈之路！
抗HER2靶向治疗的出现极大改善了HER2阳性乳腺癌患者的预后。至今，以曲妥珠单抗原研药为基础的方案在我国已绵延20载光辉，不断改写着HER2阳性乳腺癌的治疗结局，助力患者走向治愈。
图1. HER2靶向治疗关键试验的时间表
OS是唯一的金标准
一种治疗方案是否有效取决于III期临床试验是否显著延长了总生存期（OS）或者改善了生活质量。OS的定义明确、客观稳健，是反映患者生存获益的金标准。此外，使用OS这一指标也代表着临床试验受试者人数足够多、试验设计和投入足够大。因此若判断一个药物是否有效，OS is everything！尤其对于生物制品而言，其从药物分析到临床试验评价都较普通药物的开发更为严格，没有大型临床研究的验证以及长期随访的OS数据，即使产能再高的产品，在临床选择中都应慎重。
曲妥珠单抗原研药就是其中的佼佼者，以全球1000余项、我国728项强大的临床循证医学证据（涵盖RCT研究、真实世界研究等），以及毋庸置疑的OS获益，践行并见证着抗HER2阳性乳腺癌领域中的奇迹。
循证充足，历久弥坚：赫赛汀帮助HER2阳性晚期乳腺癌患者实现近5年OS获益，部分患者实现10年长期生存；同时助力HER2阳性早期乳腺癌患者走向临床治愈
H06481、M770012、HERNATA3等研究中，不同的化疗联合抗HER2治疗方案一步步地延长了此类患者的生存期，奠定了曲妥珠单抗原研药在HER2阳性晚期乳腺癌一线标准治疗地位。CLEOPATRA研究4更是看到了妥妥双靶+化疗方案带来了HER2阳性乳腺癌靶向治疗史上前所未有的长达57.1个月的总生存期（OS）获益，以及1/3患者或实现10年长期生存。这一疗效也在中国人群中得以验证，PUFFIN研究5就是最好的证明。如此长期的生存获益意味着HER2阳性晚期乳腺癌患者距离治愈目标更近一步。
图2. CLEOPATRA研究8年结果
NASBP-316,8、NCCTG N98316、BCIRG0067和HERA9等4项大型国际多中心研究的启动，探寻了曲妥珠单抗原研药对于HER2阳性早期乳腺癌患者术后辅助治疗的疗效。结果表明，1年辅助治疗能够显著降低患者的复发风险，预计10年无病生存率（DFS）可以达到70%-75%6-9。需强调的是，10年DFS也是WHO定义的临床治愈。这一优异疗效在中国研究PEONY10中也体现得淋漓尽致，因此对于HER2阳性早期乳腺癌患者而言，选择该药进行治疗的意义非比寻常。
此外，抗HER2治疗已进入妥妥双靶治疗时代。目前，仅原研曲妥珠单抗和原研帕妥珠单抗有联用的临床证据，尚不存在以曲妥珠单抗生物类似药为基础的联合治疗方案在HER2阳性乳腺癌领域的治疗结果。因此，新加坡和中国台湾地区帕妥珠单抗说明书中明确指出，其所联用的曲妥珠单抗应为原研产品。原研曲妥珠单抗仍旧引领着HER2阳性乳腺癌治疗的发展。
曲妥珠单抗原研药从早期新辅助、辅助治疗至晚期一线治疗，从单靶到双靶时代，横跨患者病程、穿越时代更迭，为HER2阳性乳腺癌患者带来持续的、显著的预后改善，是抗HER2治疗领域毋庸置疑的“金标准”和“奠基石”。
原研产品诚意满满，“按毫克计费”模式更能进一步惠及更多患者
临床上患者对于药物的选择，除了基于强大的循证医学证据，价格也是重要的考量因素之一。原研曲妥珠单抗在2017年进入国家医保后，其价格降幅达69%11；2018年在关税调整后，再次降价4%12；在2019年成功与国家医保续约，价格又再次降低26%13，14。对于接受治疗的患者而言，原研曲妥珠单抗自付平均治疗花费约41元/天。有临床医生开玩笑说道，这相当于一天1~2杯咖啡的价格。
图3. 曲妥珠单抗原研药多次降价，惠及更多患者
目前，原研曲妥珠单抗推行“按毫克计费”模式，不仅可以省去患者取药和溶药两大环节，大大简化患者的就医流程，减少了患者和医生的负担。此外，等量药品也能覆盖更多患者，节约医保费用。以某大型三甲肿瘤专科医院经验为例：患者排队次数由5次减少至3次，移动次数由4次减少至2次，等量的曲妥珠单抗可多覆盖25%的患者，医保资金和患者费用节约16.34%。
小编经官方网站查找发现，原研曲妥珠单抗已收录于《国家基本药物目录（2018年版）》，通过配备基药可惠及更广大患者。而已上市的三种规格曲妥珠单抗中，只有150mg和440mg规格属于基药，60mg规格并不属于基药。
图4. 曲妥珠单抗原研药已收录于《基药目录2018版》
在价格方面，原研曲妥珠单抗的价格优势更为明显。曲妥珠单抗生物类似药60mg/支的价格为837.02元，150mg/支的价格为1688元，而原研曲妥珠单抗440mg/支的价格为5500元。换算成单毫克的价格，生物类似药比原研曲妥珠单抗还贵10%。
表1：中国目前获批上市的几种曲妥珠单抗的价格情况（数据来自医药魔方）
此外，原研曲妥珠单抗单规格管理更方便，更加稳定，易于保存。对比同类曲妥珠单抗，其保质期为48个月，远高于市面上曲妥珠单抗生物类似药的36个月保质期。
赫赛汀临床应用安全可靠，见证疗效奇迹
曲妥珠单抗原研药的安全性也历经20年临床研究与真实世界的考验。其配制方式灵活，可用配的稀释液（含1.1%苯甲醇）溶解，亦可用无菌注射用水稀释。前者可在2～8℃下稳定保存28天11。
苯甲醇是一种芳香醇，常被用作防腐剂的赋形剂、增溶剂或芳香剂（皮肤用途），此外还有防腐、局部麻醉等用途。曲妥珠单抗中添加的苯甲醇不影响制品的安全性与效力，符合《中国药典2020》15要求。
此外，曲妥珠单抗稀释后，不含有效浓度苯甲醇，“抛开剂量谈毒性”纯属无稽之谈。
图5. 以上药物均含有苯甲醇
原研品质，HER2阳性乳腺癌领域名副其实的“基石经典”
专利过期，但仍是HER2阳性乳腺癌经典的基石类药物
回顾曲妥珠单抗原研药的研发历程，从临床前研究（3-6年）到Ⅰ-Ⅳ期临床试验（6-7年），再到全球24年的临床实践，近四百万患者共同见证了该药的疗效和安全性。面对原研专利过期，国内外医药企业纷纷加入到曲妥珠单抗生物类似药和非可比生物药的研发当中。曲妥珠单抗是一种大分子的单克隆抗体，在研发过程中需要严格的流程，包括药物分析、临床前研究、临床药理学研究以及临床试验，比普通药物的研发过程更为严格、繁琐。即便生物类似物获批上市，但是很难做到和原研药物完全一致。因此，曲妥珠单抗原研药的治疗优势依然独占鳌头。
原研药和生物类似药的互换具有潜在风险
尽管目前曲妥珠单抗生物类似药大批涌现，但在临床使用中，应避免曲妥珠单抗原研药与生物类似药的互换。究其原因，可互换性是进行互换的基本前提，原研药和生物类似药的互换具有潜在风险。荟萃分析数据揭示生物类似药互换后，患者停药比例增加（终止率为12.2%~28.2%）16。
因此，生物类似药的应用和管理需规范化，医师要履行告知义务，告知患者抗肿瘤原研药与生物类似药之间存在的质量疗效的相关差别，保障患者知情同意权17,18，而且生物类似药互换或产生反安慰剂(Nocebo)效应，使患者对新治疗方案期望降低而导致疾病恶化或新的不良事件发生19。所以，需加强适应症管理以及生物类似药的药品不良反应监测，并对医师所开处方给予审核与点评17,20，从而避免法律风险。
总而言之，曲妥珠单抗原研药为HER2阳性乳腺癌患者提供了优选治疗方案，在全球和中国范围内，循证医学证据充分，实践经验充足，价格可负担，安全性可控，给予了患者治疗优解，在20年时间长河中，近五十万中国乳腺癌患者共同见证了其超长生存获益，历久弥坚，光辉依旧，持续为患者带来治愈希望！
1. Baselga J, Cortes J, Kim SB, Im SA, Hegg R, Im YH, et al. Pertuzumab plus trastuzumab plus docetaxel for metastatic breast cancer. N Engl J Med. 2012;366(2):109e19.
2. Marty M, et al. Randomized phase II trial of the efficacy and safety of trastuzumab combined with docetaxel in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer administered as first-line treatment: the M77001 study group. J Clin Oncol. 2005 Jul 1;23(19):4265-74.
3. Andersson M, et al. Phase III randomized study comparing docetaxel plus trastuzumab with vinorelbine plus trastuzumab as first-line therapy of metastatic or locally advanced human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer: the HERNATA study. J Clin Oncol. 2011 Jan 20;29(3):264-71.
4. Swain SM, et al. Pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel for HER2-positive metastatic breast cancer (CLEOPATRA): end-of-study results from a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet Oncol.2020 Apr;21(4):519-530.
5. Xu B,et al. Pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel for Chinese patients with previously untreated HER2-positive locally recurrent or metastatic breast cancer (PUFFIN): a phase III, randomized, double-blind, placebo-controlled study. Breast Cancer Res Treat . 2020 Aug;182(3)：689-697.
6. PEREZ EA，,et al. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer: planned joint analysis of overall survival from NSABPB-31 and NCCTGN9831[J]． J clin oncol 2014, 32(20):3744-3752．
7. De Azambuja E, et al. Trastuzumab—associ ated cardiac events at 8 years of median follow-up in the HERceptin Adjuvant trial(BIG1-01)[J]. J clin oncol, 2014,32(20):2159-2165．
8. Romond EH, et al. Seven year follow-up assessment of cardiac functionin NSABPB-31. a randomized trial comparing doxombicin and cyclo-phosphamide followed by paclitaxel (ACP) with ACP plus trastuzumab as adjuvant therapy for patients with nodepositive, human epidermal growth factor recept or 2-positive breast cancer[J]. J clin oncol 2012(30):3792-3799．
9. Camerond D,et al. 11 years’ follow-up of trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2- positive early breast cancer:final analysis of the Herceptin Adjuvant (HERA) trial [J]. The Lancet,2017,389( 10075):1195．
10. Shao Z,et al. Efficacy, Safety, and Tolerability of Pertuzumab, Trastuzumab, and Docetaxel for Patients With Early or Locally Advanced ERBB2-Positive Breast Cancer in Asia: The PEONY Phase 3 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2020 Mar 1;6(3)：e193692.
11. 人力资源社会保障部关于将36种药品纳入国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录乙类范围的通知.
12. 人社部发〔2017〕54号国务院关税税则委员会关于降低药品进口关税的公告 税委会公告〔2018〕2号.
13. 国家医保局人力资源社会保障部关于将2019年谈判药品纳入《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》乙类范围的通知.
14. 注射用曲妥珠单抗（赫赛汀® ）说明书.
15. 国家药典委员会.中华人民共和国药典.第三部.2020.
16. Bakalos G,et al.Clin Ther . 2019 Jan;41(1)：155-173.e13.
17. 中华医学会临床药学分会. 生物类似药临床应用管理专家共识（第一版）. 2020
18. 中华人民共和国侵权责任法（主席令第二十一号）
19. 徐子悦,等.中国新药杂志,2021,30(17)：1554-1558.
20. 朱昶宇,等.中国医院药学杂志,2020, 40(4)：5.
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