首页 > 文章详情

【JAMA Oncol】尚不支持HER2低表达作为独立的生物学亚型，HER低表达与零表达乳腺癌临床病理学特征取决于激素受体表达水平

2022年06月28日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2022年6月23日，《美国医学会杂志》肿瘤学分册在线发表哈佛大学医学院、达纳法伯癌症研究院、布莱根医院和波士顿妇女医院、意大利米兰大学和欧洲肿瘤研究院的大样本研究报告，对HER2低表达与零表达早期乳腺癌的预后和生物学特征进行了比较。

研究背景

抗HER2的靶向药物极大的改善了HER2阳性乳腺癌的预后。然而，目前靶向HER2的药物仅适用于HER2过表达的患者，约80%定义为HER2阴性（HER2低表达/HER2零表达）的乳腺癌患者对此类药物没有抗肿瘤活性。然而，新型抗体偶联物（ADC）的出现，为HER2低表达的这部分患者提供了新的治疗机会。两项III期临床试验（DESTINY-Breast04和DESTINY-Breast06）正在评估T-DXd用于HER2低表达患者的疗效和安全性，目前DESTINY-Breast04研究已经报道了阳性结果。但是，对于HER2低表达的肿瘤生物学特性我们知之甚少，包括在激素受体（HR）亚组和三阴性乳腺癌（TNBC）亚组中。鉴于，目前尚未有研究提示HER2低表达的患者是否意味着更差或者更好的生存预后，因此对于HR阳性亚组患者中纳入雌激素受体（ER）低表达的肿瘤可能会混淆预后分析。在此，通过可手术乳腺癌患者的数据库中确定的大型患者队列，开展了此项评估HER2低表达乳腺癌的生物学和预后意义，并研究了ER与HER2低表达之间的相关性。

研究方法

本研究从丹娜法伯/布莱根癌症中心获取了2016年1月-2021年3月接受术后的I-III期乳腺癌患者的临床病理学数据。纳入人群中，如果至少1%的侵袭性肿瘤细胞显示ER或孕激素（PR）阳性则认为HR阳性，如果HER2免疫组化评分为1+或2+且原位杂交为阴性，那么被分类为HER2低表达，如果HER2免疫组化评分为0，那么被分类为HER2零表达。同时，通过Oncotype DX评估不同风险组，包括高风险组：复发评分(RS)为26或更高的患者，中等风险组：RS为11-25的患者，低风险组：RS为10或更低的患者。本项研究终点包括病理学完全缓解(pCR)、无病生存期(DFS)、远处DFS(DDFS)和总生存期(OS)。

研究结果

研究共纳入了5235例患者，可评估的女性患者为5191例（99.2%），初次手术中位年龄为59岁，2917例（55.3%）患者为HER2低表达，2318例（44.3%）患者为HER2零表达。

临床病理特征

与HER2零表达相比，HER2低表达肿瘤中激素受体表达更常见（2643例患者[90.6%] vs 1895例患者[81.8%；P < 0.001）。与之相反，HER2零表达更常见于TNBC的患者中（423例患者[18.2%]vs 274例患者[9.4%]；P < 0.001）。

HER2低表达发生率方面，4538例HR阳性肿瘤中有2643例为HER2低表达(58.2%)，而697例TNBC中有274例为HER22低表达(39.3%)。

通过进行多变量逻辑回归以评估HER2表达和HR状态之间的相关性。结果显示，对HER2组显著分布的临床病理特征进行校正后，HR仍然是与HER2状态相关的因素（HR阳性vs HR阴性肿瘤的校正比值比[OR]，2.1[95%CI,1.73-2.55]；P <0.001)。

ER和HER2表达之间的相关性

按ER表达显示ERBB2低表达的分布，如图1所示。当ER表达分为离散的有序类别（阴性，0%；低，1%-9%；中度，10%-49%；高，50%-95%；极高，> 95%）时，HER2和ER表达之间存在相关性（Mantel-Haenszel χ2检验P <0 .001）。ER表达越高，HER2表达越高。

ER阴性肿瘤（296/739，40.1%)， ER低表达（即ER 1%-9%）肿瘤(31/67，46.3%)，
ER-中度表达（即ER 10%-49%）肿瘤(37/67，55.2%)，
ER-高表达（即ER 50%-95%）肿瘤(2047/3542，57.8%)，
ER-极高表达（即 > 95%）肿瘤(499/803，62.1%)（P <0 .001)。

图1. 根据ER表达水平列举的HER2低表达的患者比例

HER2低表达和HER2零表达患者的疾病结局

在所有患者中，675例患者接受新辅助化疗并可评价病理结局，其中320例患者(47.4%)为HER2低表达，355例患者(52.6%)为HER2零表达。

HER2零表达的pCR率显著高于HER2低表达（95例患者 [26.8%] vs 53例患者[16.6%]；P =0 .002）（图2）。然而，当分析不同临床相关亚组的pCR率时，在所有HR阳性肿瘤中，HER2低表达和HER2零表达之间未观察到pCR的统计学显著差异（16例患者 [8.0%] vs 20例患者[14.0%]；P = 0.08），即便排除了ER低表达和ER低表达/三阴性乳腺癌。此外，校正混杂因素（绝经状态、HR状态、肿瘤分级、是否存在致病性生殖系突变和肿瘤组织学）后，pCR率无统计学显著差异。

图2. 不同HER2表达和HR表达患者中的pCR率

在探索性生存分析中，中位随访时间约为10个月时，观察到HER2低表达和HER2零表达组之间DFS、DDFS和OS存在显著差异。然而，当单独分析HR阳性（不考虑Oncotype DX风险类别）和TNBC肿瘤或调整混杂因素时，无显著差异。例如，在所有患者中，DFS风险比为1.13（P =0.40），DDFS风险比为1.12（P = 0.47），OS为1.14（P = 0.52）。（表1）

表1.生存结局的多变量分析

讨论

据我们所知，本队列研究是最大的分析之一，旨在全面评价ERBB2-低表达对BC的预后和生物学意义。HER2低表达和HER2零表达肿瘤之间存在临床病理学差异，与HER2低表达肿瘤相比HER2零表达肿瘤在TNBC中显著富集。此外，ER和HER2表达呈正相关，随着ER表达的增加，ERBB2低表达的发生率逐渐增加。

然而，区分HER2低表达和HER2零表达的临床价值受到了抗HER2ADC药物前瞻性的挑战。在DAISY II期临床研究中，T-DXd治疗HER2零表达的转移性乳腺癌患者客观缓解率为30%（11/37例）。该研究结果表明，HER2零表达的患者也可以从T-DXd治疗中获益，因此，这使得这部分患者的临床病理学特征及生物学意义迫切需要阐明。

结论

该队列研究结果不支持将HER2低表达乳腺癌解读为独立的生物学亚型。HER2低表达比例与雌激素受体表达水平成正比，而大多数雌激素受体低表达肿瘤为HER2零表达，大多数雌激素受体高表达肿瘤为HER2低表达，这表明由于雌激素受体低表达肿瘤的预后较差，可能与HER2低表达预后分析受到混杂因素影响，也就是说HER2低表达与零表达乳腺癌的大多数临床病理学差异，其实取决于激素受体表达水平，而对激素受体状态进行校正后，HER2低表达并无预后意义，不必将HER2阴性乳腺癌区分为HER2低表达与HER2零表达。

参考文献

JTarantino P, Jin Q, Tayob N, Jeselsohn RM, et al. Prognostic and Biologic Significance of ERBB2-Low Expression in Early-Stage Breast Cancer. JAMA Oncol. 2022 Jun 23. Online ahead of print. DOI: 10.1001/jamaoncol.2022.2286

责任编辑：肿瘤资讯-Jo
排版编辑：肿瘤资讯-Jo

2022年07月03日

张歌

广东祈福医院 | 肿瘤内科

尚不支持HER2低表达作为独立的生物学亚型

2022年07月02日

李海志

常州市中医院 | 乳腺外科

HER2低表达并无预后意义，不必将HER2阴性乳腺癌区分为HER2低表达与HER2零表达。

2022年07月02日

颜昕

漳州市医院 | 乳腺外科

特征取决于激素受体表达水平