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【2022 EHA 回顾】全体大会知多少（1）-Marina Cavazzana教授发表演讲，详解遗传性血液疾病的干细胞移植和基因治疗

2022年06月21日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2022年6月9至17日，第27届欧洲血液学协会（EHA）年会在奥地利维也纳通过线上+线下组合会议的形式举行。作为欧洲血液学领域规模最大的国际性会议，EHA的年度盛会吸引了来自全球100多个国家的一万余名专业人士分享血液学领域的前沿进展。本次大会涵盖了血液学研究的各个方面，来自全球的专家学者共同探讨和分享了有关血液学的创新理念，报告了最新的科学和临床相关研究结果。

Marina Cavazzana教授是巴黎笛卡尔大学内克尔儿童疾病医院的生物治疗科主任，致力于研究免疫系统、造血系统遗传疾病领域的细胞和基因治疗。在本次EHA年会上，Marina Cavazzana教授就遗传性血液疾病的干细胞移植和基因治疗发表演讲，详细分析了相关研究的最新进展。

异体移植存在诸多风险，免疫重建有助改善结局

Marina Cavazzana教授指出，长久以来学界都致力于通过各种细胞和基因治疗工具改善干细胞移植的效果，但异体干细胞移植术后的死亡仍然是困扰临床的一大难题。如果供体与受体的HLA相匹配，接受移植的患者生存结局通常都比较好，无进展生存率接近80%。然而，当二者HLA不匹配时，患者将面临着大量的并发症风险。移植后100天内，感染、器官衰竭以及移植物抗宿主病（GVHD）都有很大几率威胁到患者的生命；超过100天后，患者还要面临着疾病复发的挑战。

由于不同免疫系统之间非常复杂的相互作用：一方面，带有干细胞的供体T细胞可能影响移植的结果；另一方面，宿主残留的T细胞逐步成熟释放后，会参与免疫系统的重建，这些成熟的T细胞可能导致排异反应的增加。因此，Marina Cavazzana教授强调了及时重建CD4阳性T细胞功能对于改善异体干细胞移植效果的重要性。在移植后的前三个月，每微升血液中有超过50个CD4阳性T细胞的患者总生存率约为70%；相较之下，没有CD4阳性T细胞的患者总生存率仅有30%。在T细胞重建速度更快的患者中，无复发死亡率仅有30%；没有得到及时T细胞重建的患者无复发死亡率则达到30%。近期针对功能受损T细胞和自然杀伤（NK）细胞重建的研究也证实，及时恢复相关免疫细胞水平将有助于减少移植患者感染并发症的发生。

基因疗法开启新纪元，长期影响仍有待探索

近年来，诸多血液学研究都曾尝试通过细胞疗法对移植物进行修饰，以尽可能消除异体移植反应，并平衡记忆效应T细胞的功能，以对抗机会性感染。Marina Cavazzana教授开展了一项基因治疗研究，通过从患者身上收集自体干细胞，在实验室中对其进行基因改造和筛选，再将其移植到患者身上，以规避异体移植存在的各种问题。

基于这项研究，Marina Cavazzana教授及其团队拓展了基因疗法在疾病领域的应用，包括免疫缺陷综合症、慢性肉芽肿性疾病等。她还指出了研究基因疗法所需要注意的问题，涉及如何保障T细胞的生命周期，以及如何筛选出具有优势的细胞群体。

SCID-X1基因标志着γC细胞因子受体缺陷，意味着T细胞和NK细胞的功能缺失。Marina Cavazzana教授针对携带SCID-X1基因的严重联合免疫缺陷患者开展了T细胞重建临床试验（SCID-X1研究#1和#2），利用逆转录病毒载体启动子的转录控制，成功实现了快速的免疫重建。然而，该研究在后续的长期随访中发现，有5名受试者由于发生了插入突变，诱发急性淋巴细胞白血病，其中一名患者因此去世。Marina Cavazzana教授表示，基因疗法的积极疗效使之有望取代传统的骨髓移植、实现彻底治愈，然而其并发症和长期影响依然不容忽视，需要进一步的探索与评估。

基于干细胞移植的基因治疗：严重免疫缺陷患者的新希望

为探索何种疗法对携带SCID-X1基因的患者而言更有益，有研究对比了基因疗法与干细胞移植在相关患者中促进T细胞快速重建的效果。结果显示，尽管基因治疗在短时间内促进T细胞的水平高于干细胞移植，在长达五年的随访后，两个治疗组的患者T细胞水平都发生了回落，提示患者的免疫功能在胸腺水平上存在着稳定而长期的损伤。

其后，学界又提出了基于干细胞移植的基因治疗，自灭活（SIN）γ逆转录病毒载体和慢病毒载体的出现为这一疗法提供了技术基础。目前已经有几百名存在原发免疫缺陷的患者受惠于该疗法，针对镰状细胞性贫血的治疗也为这一疗法提供了很好的范本。

Marina Cavazzana教授强调，针对这些特殊的患者需要更加重视基础研究，一方面需要深入了解疾病机制，发现关键突变及相关克隆，评估长期治疗的效果及后续影响；另一方面，在临床管理时，也要考虑到遗传因素的影响，关注及预防并发症，审慎制定治疗策略，平衡基因治疗和干细胞移植的效果，实现患者获益的最大化。

Marina Cavazzana教授总结道，干细胞移植依然是治疗乃至治愈遗传性血液疾病的关键疗法。对于异体造血干细胞移植而言，改善T细胞功能、加速免疫重建是当下最重要的议题之一；临床需要改进对供体T细胞分化阶段的筛选，尽最大可能保障有患者的胸腺功能，体外诱导分化等实验室技术也为改善供体T细胞提供了新的途径。至于基因疗法，尽管到目前为止其应用依然存在着费用昂贵、长期影响未明确等多重阻碍，其在未来仍将毫无疑问地成为治疗遗传性血液疾病的有力工具。

责任编辑：Luna
排版编辑：Luna

2022年06月21日

万军鸽

叶县人民医院 | 血液肿瘤科

遗传性血液疾病的干细胞移植和基因治疗