当前中国医疗创新蓬勃发展，肿瘤新药研发与临床科研正进入前所未有的高速发展阶段。积极拥抱技术变革，以前瞻性的思维进行战略布局，从而实现自我重塑，是制药企业在新时代下的破局之钥！当众人还在单靶点抗体的红海中激烈厮杀时，康方生物早已棋高一着在全球双特异性抗体领域中绽放异彩！【研值圈】特别邀请到康方生物创始人、董事长兼CEO夏瑜博士，就肿瘤免疫2.0时代下双特异性抗体的研发经验进行分享，探索中国肿瘤新药研发的未来之路！
负责总体战略规划，业务和科学方向与发展
国家科技部“创新创业人才”、福布斯 “2020科技女性榜” 获得者、第七届中国侨界贡献奖获得者
抗体药物研发专家，新时代中国生物制药创新的探索者和引导者
2012年创立康方生物，带领康方生物发展成为集研发、临床、生产和商业化一体的生物制药公司, 并与2020年4月23日在香港主板成功上市（09926.HK）
曾任职美国PDL BioPharma （现美国艾伯维，Abbvie）、德国Bayer、CrownBio等跨国制药公司、美国路易斯维尔大学医学院
英国格拉斯哥大学博士后
英国纽卡斯尔大学 分子生物学及微生物学 博士、中山大学生物化学 学士
执守初心战略布局，静待花开终有时
倘若说单靶点免疫检查抑制剂的开发成就了肿瘤免疫1.0时代的辉煌，那么以双特异性抗体为代表的创新研发则谱写了肿瘤免疫2.0时代的华章。在生物制药技术飞速发展的当下，双特异性抗体类药物研发风头正劲，成为了医药界的新宠儿。康方生物作为中国在研管线最为丰富的创新抗体药物研发企业之一，在双特异抗体药物领域早已崭露头角，闪耀国际舞台。目前康方生物已经披露了6款全球首创/同类领先的双特异性抗体新药，其中PD-1/CTLA-4双抗卡度尼利（AK104）已经提交上市申请，另有4项研究处于注册性/Ⅲ期临床研究阶段；PD-1/VEGF双抗AK112也有2项研究进入Ⅲ期临床阶段，其中一项是与帕博利珠单抗的头对头研究。
谈及双特异性抗体的研发思路，夏瑜博士表示：“基于技术的长期积累与突破，当前对于双特异性抗体的研发正处于高速发展阶段，尽管医药行业在这一道路上已经苦行多年，但在可预见的未来双特异性抗体将毋庸置疑成为一个极有前途的发展方向和未来研发热点。正是坚信于对行业未来发展趋势的判断，早在2014年前后我们便选择了双免疫检查点类型的双抗产品进军该领域。”
夏瑜博士进一步表示：“在整体上我们希望能够开发出一款可以实现比单靶点抗体药物以及单靶点抗体药物联合用药在疗效和安全性方面均有更为出色表现的产品。这种思路是基于双特异性抗体作为单一药物的机制，而并非两个药物的简单组合；是基于解决临床实际问题，而非是为了双抗而双抗，这也是我们在当时选择PD-1和CTLA-4双靶点的初衷。”
在康方生物最早的两款产品中，卡度尼利是同时靶向作用于PD-1和CTLA-4，而AK112则同时靶向作用于PD-1和VEGF，这些靶点都是经过验证的成熟靶点，具有更高的成药可能性。同时基于对药物机制和疾病机制的深刻认识，康方生物在产品研发上获得了领先性。而从实际情况来看，相关临床结果也初步验证了康方研发团队在药物开发时的构想。以卡度尼利为例，在超过1200人的临床研究结果中，在安全性上，其与已经上市的抗PD-1单抗相当。在疗效上，以宫颈癌为例，应用卡度尼利治疗二/三线宫颈癌，相比现有疗法在客观缓解率（ORR）上实现翻倍；在一线联合治疗中，ORR也远优于同靶点相关药物联合疗法。同时，在胃癌、肝癌、肺癌等领域，卡度尼利同样展现了比现有疗法更为优秀的临床获益结果。
正是基于对药物研发趋势的把握和出色的战略布局能力，使得康方生物在双特异性抗体研发领域领先于全球诸多跨国公司以及跟随进行同类靶点开发的其他公司。
理想现实一线隔，心无旁骛脚踏实
早在1960年双特异性抗体概念就已被提出，但直至50年后全球第一款双特异性抗体药物才被欧洲药品管理局批准上市。时至今日，全球仅有6款多特异性抗体获批，其中仅有3款为抗肿瘤治疗药物。而进入Ⅲ期临床阶段的双抗药物全球仅有15款，包括康方生物的PD-1/CTLA-4双抗卡度尼利和PD-1/VEGF双抗（AK112），由此可见双特异性抗体的研发之路并非一帆风顺，而是挑战重重。
双特异抗体并非简单的1+1排列组合，而是一个全新的药物，因而在药物发现、工艺开发、临床前开发和临床开发等全过程环节与单靶点抗体药物存在巨大差异。只有通过科学设计实现机制创新，通过空间重排产生新的药效和/或通过时间维度实现搭载运输功能等作用机制的创新，才能发挥单抗或联合用药不能解决的问题，因而其技术门槛和研发成本均较高，需要企业开展扎实的非临床药效学研究以支持双特异抗体的理论机制。
“康方生物之所以能够在双特异性抗体领域崭露头角，是因为自身拥有雄厚的技术支撑和扎实的研究探索。”夏瑜博士介绍道，“早在2015年之前，康方生物就已经成功自主开发出差异化CTLA-4单抗（康方研发代码为AK107，后授权给世界制药巨头默沙东），并在同时期开发出PD-1单抗派安普利单抗。在2014年对卡度尼利进行立项时，我们便希望通过创新性的结构改造做成一个更优秀的、全新的分子，一方面充分展现PD-1单抗的广谱抗肿瘤效应，以及CTLA-4在患者生存获益方面的特长，另一方面也要尽最大限度降低CTLA-4在联合应用中的毒性。”
夏瑜博士介绍道，卡度尼利采用的IgG-ScFv结构，在保证具有肿瘤组织高留存的良好抗原差异化结合的基础上，可快速介导独立的PD-1或者CTLA-4内吞。此外，卡度尼利的IgG1骨架显示了更稳定的结构特征，而卡度尼利引入了Fc段点突变，有效消除了Fc段的效应功能，为卡度尼利带来了更好的安全性特征。卡度尼利的PD-1抗体来自康方生物首个获批单抗AK105（派安普利单抗），AK105在同类PD-1抗体中已显示了一定优势。卡度尼利、派安普利单抗的Fc所用突变也一致，均为“L234AL235AG237A”突变，形成Fc沉默，消除与Fc受体结合的能力，保证了PD-1抗体功能的最大化。
而生物学机制也充分证明了卡度尼利优于PD-1单抗的潜力，可以消除Fc受体介导的免疫细胞募集和激活，这可能会潜在地减少随后的免疫相关不良事件和靶细胞耗竭。同时，通过减少产生免疫抑制环境并对检查点抑制剂的治疗效果起抑制作用的细胞因子的分泌，可以提高抗肿瘤的疗效。
小荷初露芬芳可待，创新设计闪耀国际舞台
CTLA-4、PD-1是全球最早被发现并被验证的两个免疫检查点，相关单抗分别在2011年和2014年获批，自此掀开了肿瘤免疫治疗的新篇章。但单靶点药物在发挥治疗优势的同时也暴露出自身的短板——CTLA-4单抗在当时尽管疗效上有其特性，可显著延长患者的总生存时间（OS），但总体仍然有限，并且毒性反应较为明显；PD-1单抗虽被证明具有广谱抗肿瘤作用，但也无法避免应答不足和耐药问题。研究显示，PD-1/PD-L1单抗治疗胃癌、头颈部鳞状细胞癌、非小细胞肺癌、黑色素瘤的继发耐药率分别高达71%、54%、55%、60%。此外，还有超过一半以上的人群对其原发耐药。
被誉为下一代抗体的双特异性抗体，从机制上而言，相比单靶点抗体具有以下优势：一是可以同时结合肿瘤细胞与免疫细胞以增强对肿瘤细胞的杀伤力；二是可以阻断两种不同的信号通路以更好地抑制肿瘤细胞；三是双抗药物作为新的分子形态，能够改善单抗药物联合疗法中肿瘤不应答的现象，同时比单抗联合疗法更具安全性。
相比单靶点抗体，双特异性抗体具有直接招募免疫细胞（桥接）强化杀伤作用、双重信号阻断防止旁路信号激活的新功能。其通过创新设计降低毒性，有替代单靶点抗体或其联合治疗的潜力。以PD-1/CTLA-4双抗卡度尼利为例，康方生物利用Tetrabody技术将自主研发的PD-1单抗的全部和CTLA-4单抗的部分组合在一起，形成PD-1/CTLA-4双特异性抗体。在设计上其四价结合具有更好的亲和力和有效性，极大降低了脱靶毒性；而其Fc段结构改造，完全去除了ADCC、CDC以及ADCP效应子功能，直接降低了对正常细胞的杀伤。
而在疗效上，双特异性抗体在缓解率上也体现出巨大优势。以治疗宫颈癌为例，2022 年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会公布的结果显示（摘要号106），卡度尼利10mg/kg联合含铂化疗±贝伐珠单抗一线治疗复发/难治性宫颈癌，CPS≥1时的ORR达82.4%，无论PD-L1表达时ORR达到79.3%。
康方生物的另一款PD-1/VEGF双抗AK112在2022年ASCO年会上也惊艳亮相。研究显示，在驱动基因阴性非小细胞肺癌一线治疗、EGFR-TKI耐药的非小细胞肺癌、既往PD-1/PD-L1单抗联合化疗失败的晚期非小细胞肺癌（摘要号9019, 摘要号9040）已显示出了优于现有及潜在其他疗法的优势，并在安全性上突破了贝伐珠单抗在鳞状非小细胞肺癌中的严重出血风险，展露出巨大的全覆盖非小细胞肺癌的潜力。
后记
谁无暴风劲雨时，守得云开见月明。在新药研发的路上，不仅要求制药人拥有前瞻性思维，紧跟时代潮流拥抱技术变革，亦要守住初心，耐住寂寞，承受无数次试错的煎熬。“在康方生物的成长路上，离不开各方的支持，但强大的技术实力和可持续的研发离不开自身内功的建设。踏踏实实，兢兢业业，从研发入手直至产品商业化的全产业链，每一步我们都在认真执行。期待康方生物不仅可以成为国内领先的制药企业，更要走向世界，成为全球的代表性企业！”夏瑜博士对于康方生物的愿景规划令人向往，亦与所有从事临床新药研发的同道们共勉。
排版编辑：Linda
苏公网安备 32059002004080号
