乳腺癌newsletter精选文献解读（2）

               

王浩

教授、博士、副主任医师

四川省肿瘤医院乳腺外科副主任医师
中国医师协会外科医师分会乳腺外科医师委员会青年委员
中国医药教育协会乳腺癌多学科诊疗学组委员
四川省医促会乳腺肿瘤专委会常委
四川省抗癌协会肿瘤防治科普专业委员会委员
四川省抗癌协会乳腺癌专业委员会青年委员
四川省女医师协会肿瘤学专业委员会委员
JCO中文版乳腺肿瘤专刊青年编委
2015年加拿大McGill University 教学医院Jewish General Hospital进修，在国内外期刊杂志发表学术论文十余篇，参编专著一部。参加多项全国多中心乳腺癌流行病学调查及药物临床试验
主持省级课题一项，参与国家级课题三项

背景：

对于早期雌激素受体（ER）阳性乳腺癌患者，他莫昔芬（TAM）辅助治疗可降低三分之一的15年乳腺癌死亡率。芳香化酶抑制剂（AI）在绝经后ER阳性乳腺癌患者中的疗效优于TAM，在绝经前患者中则需要与卵巢功能抑制（OFS）联合应用。该研究旨在评估与OFS+TAM相比，绝经前ER+乳腺癌患者是否更能够从OFS+AI辅助治疗中获益。 

方法：

对接受OFS（戈舍瑞林或曲普瑞林）或手术去势的绝经前ER+乳腺癌患者中比较了AI（阿那曲唑、依西美坦或来曲唑）与TAM治疗3年或5年的患者数据进行荟萃分析，收集有关基线特征、乳腺癌复发或第二原发癌的发生时间和部位以及死亡日期和原因的数据。主要结局为乳腺癌复发率（远处、局部或对侧）、乳腺癌死亡率、无复发死亡率和全因死亡率。由于远处复发通常会导致患者在复发后数年内死于乳腺癌，而局部复发和新发对侧乳腺癌通常不是致死主要原因，因此远处复发率予以单独分析。采用标准ITT人群log-rank分析首次事件发生率的比（RR）及可信区间（CI）的估计。

结果：

收集四项试验（ABCSG XII、SOFT、TEXT和HOBOE试验）的数据，纳入1999年6月17日至2015年8月4日入组的7,030例ER+早期乳腺癌患者。中位随访时间为8.0年（IQR 6.1–9.3），接受OFS+AI治疗的患者复发率低于接受OFS+TAM治疗者（RR=0.79，95%CI：0.69-0.90，p=0.0005）。主要获益体现在第0-4年（RR=0.68，99%CI：0.55-0.85；p < 0.0001），在不同治疗时期，5年复发绝对风险下降3.2%（95%CI：1.8-4.5，6.9%vs 10.1%），在第5-9年（RR=0.98，99%CI：0.73-1.33，p=0.89）或第10年以后无明显进一步获益。接受AI治疗的患者远处复发率有所降低（RR：0.83，95%CI：0.71-0.97；p= 0.018）。两组乳腺癌死亡率（RR：1.01，95%CI：0.82-1.24；p= 0.94）、无复发死亡率（RR：1.30，95%CI：0.75–2.25；p= 0.34）或全因死亡率（RR：1.04，95%CI：0.86-1.27；p= 0.68）无显著差异。接受AI治疗患者的骨折发生率高于接受TAM治疗的患者（227/3528例[6.4%]vs 180/3502例[5.1%]，RR：1.27，95%CI：1.04-1.54；p=0.017）。非乳腺癌死亡（30例[0.9%]与24例[0.7%]；RR：1.30，95%CI：0.75–2.25；p=0.36）和子宫内膜癌（7例[0.2%]与15例[0.3%]，RR：0.52，95%CI：0.22–1.23；p=0.14）较为罕见。 

结论：

绝经前ER+早期乳腺癌患者辅助治疗中，与OFS+TAM相比，OFS+AI更能降低乳腺癌复发风险，需要更长时间随访以评估两种治疗对乳腺癌死亡率的影响。

表1.基于试验列出患者基线特征。

图1.绝经前患者中AI与他莫昔芬治疗效果比较。

（A）总复发率，（B）远处复发率，（C）乳腺癌死亡率，和（D）全因死亡率。O–E = 观测值减去预期值。RR = 率比 v = o–e的方差 

图2.接受AI或他莫昔芬治疗的绝经前患者首次复发率（包括局部复发、远处复发和新发对侧疾病）亚组分析。

白色方块代表亚组内状态未知患者

BMI = 体重指数

*随机使用双膦酸盐类药物

OFS联合内分泌治疗已经被证明可以显著改善中-高危绝经前HR+早期乳腺癌患者的生存，但是OFS的最佳ET联合药物仍存争议。该Meta旨在分析ABCSG XII、SOFT、TEXT和HOBOE四项经典临床试验，对比绝经前HR+早期乳腺癌患者OFS基础之上联合AI在复发风险上是否优于联合TAM。

这里需要注意的是，这四项研究差异化治疗的时间分别是3年，5年，5年和5年。结果显示，与TAM组相比，AI组可显著降低21%的复发风险，5年的复发降低绝对获益为3.2%，如果按治疗时长分开来看，会发现复发风险降低的获益主要体现在0-4年，5年以上则无显著差别。这并不意味着AI疗效有限，恰恰印证了AI的治疗需要继续延长。前面提到，这四项研究最长的差异化治疗时间是5年，最少只有3年。也就是说，0-4年是差异化治疗基本覆盖的时间（ABCSG12中占总人数25%的患者在第4年已经停药了），而5-9年，最多还有75%的患者坚持用药一年。在差异化治疗期间，AI显示出了优势，而一旦停药，AI相对于TAM的获益迅速消失。所以这不是AI不够强，而是AI不够长，应当继续延长差异化治疗。

同时，在次要研究终点方面，AI组可显著降低17%的远处转移风险，但是乳腺癌相关的死亡和全因死亡则无显著差别。

亚组分析显示，对于淋巴结转移≥4枚的患者，AI组和TAM组的疗效无差别。当然有一种可能是由于亚组分析样本量较小，事件数少，统计学上没有显著差异。而另一种可能是，AI相对于TAM的获益，更多限于中危人群，对于淋巴结转移4枚以上的高危人群，则需要在传统内分泌治疗之外寻找答案，如CDK4/6i的强化治疗。

该Meta分析纳入中位随访8年的数据，对于绝经前luminal型早期乳腺癌患者来说其复发风险长期存在， OFS+AI可以显著降低局部复发和远处转移风险，随访时间不足可能是目前没有观察到乳腺癌死亡及全因死亡获益的原因之一。同时，参考AI在绝经后患者的5年及更长时间的随访中呈现了绝对获益的现象，推测更长时间的随访很有可能会观察到OFS+AI在降低绝经前ER+早期乳腺癌患者死亡风险上的优势。

安全性方面，两组子宫内膜癌的发生率均较低，分别为0.2%-0.3%，与TAM治疗相比，AI治疗组骨折发生率较高。相较于绝经后患者的AE，TAM相关的子宫内膜癌及AI相关的骨折发生率相对较低。骨折可通过双膦酸盐缓解。整体上讲OFS+AI是一种相对安全有效的治疗策略。

目的：

CompLEEment-1（NCT02941926）是一项单臂、开放性、多中心的IIIb期研究，在既往未接受过内分泌治疗（ET）晚期患者的大型、多样化队列中研究了Ribociclib（RIB）+来曲唑（LET）治疗的疗效和安全性。本文探索性分析了男性乳腺癌患者的数据。

方法：

对既往未接受过ET和既往化疗≤1线的激素受体阳性（HR+）、人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）的晚期乳腺癌（ABC）患者进行RIB + LET治疗，男性乳腺癌患者还接受了戈舍瑞林或亮丙瑞林治疗。主要研究终点为安全性和耐受性，次要研究终点为疗效。

结果：

3,246例患者中共有39例男性乳腺癌患者，其基线特征与总体人群相似。与总体人群相比，男性乳腺癌患者发生的治疗相关不良事件（AE）、治疗相关严重AE以及需要停药、调整/中断或额外治疗的相关AE较少。1例男性患者死于与治疗无关的严重AE。最常见的AE为中性粒细胞减少；男性≥3级中性粒细胞减少的发生率（41.0%）低于总体人群（57.2%）。中位随访时间为25.4个月，总体人群至疾病进展时间为27.1个月，而男性乳腺癌患者仍未达到。 

结论：

男性乳腺癌患者的临床获益和总缓解率与总体人群一致，这一结果证明了RIB在真实世界中的安全性和有效性，支持了RIB + LET在HR+/HER2−男性ABC中应用。试验注册号：NCT02941926（2016年注册）。 

关键词：

晚期乳腺癌；Ribociclib；男性；真实世界证据；男性乳腺癌

图1.CompLEEment-1试验设计。

根据方案，患者在提前停用ribociclib后或治疗完成后随访30天

表2.不良事件汇总

发生多级别AE的患者仅计数最高级别

表3.特别关注不良事件。

数字（n）表示患者计数。

发生多个严重程度AE的患者仅计数最高等级

a包括“中性粒细胞减少症”和“中性粒细胞计数降低”

图2.至进展时间的Kaplan–Meier曲线。

男性乳腺癌并不常见，其发病率有逐年上升的趋势。由于相对少见，缺乏前瞻性随机对照临床试验的数据，因此其治疗策略的选择是基于女性乳腺癌的数据。CDK4/6抑制剂在HR+晚期女性乳腺癌治疗中具有卓越的疗效，但尚未充分研究其用于男性乳腺癌患者的效果。

CompLEEment-1研究难能可贵的纳入了其他随机试验中未能包含的HR+/HER2-的中枢神经系统转移及男性乳腺癌患者，并显示RIB + LET治疗男性乳腺癌的疗效及安全性与女性乳腺癌相似。主要研究终点上，RIB显示出了良好的安全性和耐受性，男性乳腺癌患者的治疗相关的AE，尤其是中性粒细胞减少的发生率较低，剂量调整、中断或永久性停药的比例也低于整体人群。该研究的次要研究终点是疗效，结果显示总体人群至疾病进展时间（TTP）为27.1个月，而男性患者组的TTP尚未达到，ORR和CBR的获益也与整体人群相似，将近一半的患者获得PR或CR。疗效的获益与TAM一线治疗男性乳腺癌所获得50%的应答率相一致。正是基于CompLEEment-1的研究结果，FDA批准RIB+LET用于HR+/HER2-转移性男性乳腺癌的治疗。

同时，需要清醒的认识到CompLEEment-1研究是一项单臂的研究，RIB+LET治疗男性乳腺癌也不是预设的亚组，研究方案规定每12周进行一次疗效评估，但也允许各中心根据自身情况调整评估时间间隔，这势必带来不同程度上的偏倚。但是，CompLEEment-1研究是迄今为止第一项汇报RIB+LET治疗HR+/HER2-男性乳腺癌疗效和安全性的较大样本量的研究，并显示出与女性乳腺癌一致的卓越疗效。期待后续开展更加有针对性的男性乳腺癌相关研究，为男性乳腺癌的治疗提供丰富而确切的数据支持。

背景：

观察中国人群中对绝经前激素受体（HR）阳性、HER2阴性转移性乳腺癌（MBC）患者进行非指南首选推荐初始姑息治疗方案治疗是否会导致较差的临床结局。 

方法：

使用中国国家癌症中心数据库对2004年至2015年期间诊断的2,194例晚期患者进行筛选，共纳入451例绝经前HR+/HER2-MBC患者，并提取临床病理学特征、初始姑息治疗选择和生存信息。应用Kaplan-Meier生存曲线估算无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），并使用log-rank检验进行比较。 

结果：

接受初始化疗、内分泌治疗和化疗-内分泌治疗的患者数分别为222例（49.2%）、80例（17.7%）和149例（33.0%）。与初始接受内分泌治疗的患者相比，初始接受化疗的患者更可能为luminal B亚型，初诊IV期患者比例较高，肝转移的患者更多。化疗-内分泌治疗组的PFS和OS（中位PFS为18.9个月，中位OS为75.0个月）均比内分泌治疗组（中位PFS为11.7个月，中位OS为53.5个月）和化疗组（中位PFS为7.1个月，中位OS为43.9个月）显著延长。然而，在多因素分析中，三种治疗策略均与PFS或OS无独立相关性。

结论：

在真实世界中，中国较高比例的绝经前HR+/HER2-MBC患者采取化疗作为初始姑息治疗选择，但与生存期恶化无关。需要在中国进行更大样本量进一步研究，以探索非指南推荐方案与临床治疗结局之间的关系。

表1.患者基线特征。

图2.按照初始姑息治疗策略分层的无进展生存期（PFS）Kaplan-Meier曲线。

图3.按照初始姑息治疗策略分层的总生存期（OS）Kaplan-Meier曲线。

表3.按一线治疗策略分层的肿瘤缓解情况和治疗结局。

该真实世界研究显示，在没有内脏危象的绝经前HR+/HER2-MBC患者当中，有超过50%的患者选择化疗作为初始治疗，1/3患者选择化疗后进行内分泌维持治疗，仅有大约20%的患者将内分泌治疗作为初始治疗方案。

选择化疗作为一线治疗方案的原因有很多，但首先要明确的是，晚期乳腺癌分型而治的理念是在分子分型之后才逐渐发展起来的。在2012年前，对于晚期HR+/HER2-的乳腺癌患者，并没有确立首选内分泌治疗的理念，直到2012年ABC1中首次提到，对于这类患者，除非有以下情况：1) 临床病情进展迅速；2)需要更快的治疗反应；3）或对肿瘤的内分泌治疗反应性不确定者,都应首选内分泌治疗。所以在本研究覆盖的2004年-2015年的大部分时间内，并没有标准的一线解救治疗方案可循。

而在本研究中，化疗占主要比例的原因可能包括：一、亚洲女性乳腺癌高发年龄为40-50岁，低于欧美国家的70岁，小于50岁者约占57.4%，且有62.9%的患者为绝经前。绝经前乳腺癌的预后较差，需要更有力的治疗策略去提高其长期获益。二、在该研究期间（2004-2015）尚未获得OFS 对绝经前MBC患者治疗优于化疗的确切疗效数据。三、该研究入组人群中内分泌耐药患者比例较高，倾向于转为化疗治疗。四、化疗其实也可能是绝经前HR+/HER2-MBC患者的合理选择：因为绝经前患者体能状态好，对化疗药物具有较好的耐受性，且化疗比内分泌治疗有更高的应答率；此外，戈舍瑞林等药物直到2009年才被纳入医保，化疗更加具备药物经济学优势。以上可能是真实世界中化疗使用率高的重要原因。

该单中心的中国人群真实世界研究显示HR+/HER2-MBC一线选择内分泌治疗或化疗-内分泌治疗组的PFS优于化疗组，但是OS无统计学意义的差别。乳腺癌的治疗日新月异，CDK4/6抑制剂的出现改变了HR+/HER2-转移性乳腺癌的治疗策略，Young-PEARL研究显示与化疗相比，CDK4/6抑制剂联合AI显著延长绝经前HR+转移性乳腺癌患者的PFS，丰富了一线及后线治疗选择。未来，希望通过多组学对亚洲人群进行进一步研究以确定最佳的一线治疗策略。

目的：

Ib期试验（NCT01623349）中已报告了奥拉帕利联合PI3Kα特异性抑制剂Alpelisib用于治疗高级别浆液性卵巢癌患者的安全性和推荐的II期剂量（RP2D）。本文报告了该研究中乳腺癌队列的数据。 

实验设计：

纳入复发性三阴性乳腺癌（TNBC）或任何亚型复发性乳腺癌伴胚系BRCA突变患者，进行剂量递增队列或剂量扩展队列的研究。确定RP2D后，次要终点包括安全性和客观缓解率（ORR）。使用循环游离DNA（cfDNA）进行探索性分析。 

结果：

纳入的17例既往接受过中位3线化疗的TNBC患者中，最常见的治疗相关3-4级不良事件为高血糖（18%）和皮疹（12%）。ORR为18%（接受RP2D治疗的患者为23%），疾病控制率为59%。中位缓解持续时间为7.4个月。cfDNA肿瘤分数（TFx）分析显示，第1个周期完成后TFx < 15%的患者无进展生存期比TFx≥15%的患者更长（6.0个月 vs 0.9个月；p=0.0001）。 

结论：

Alpelisib+奥拉帕利在经治TNBC患者中可耐受，其对非BRCA突变者的治疗提供证据，cfDNA可提供重要预后信息。结果强调了PI3K抑制剂与PARP抑制剂在BRCA野生型TNBC治疗中潜在的协同作用，并表明有可能将PARP抑制剂延展到BRCA-突变肿瘤之外的治疗领域当中。

表1.患者基线特征。

图2.17例接受Alpelisib+奥拉帕利治疗的TNBC患者的缓解持续时间。

 从入组日期至疾病进展或死亡日期的时间段。根据RECIST 1.1标准的最佳缓解对患者进行标记。3例患者（患者99、110和118）在首次再分期扫描前出现DLT或脑进展，因此无法评价靶病变。C，“BRCA携带者”；N，“非BRCA携带者”；PD，“疾病进展”；U，“BRCA状态未知”。

图3.肿瘤分数（TFx）ctDNA分析对PFS的影响。

A，C1D1时，TFx≥25%患者的中位PFS为1.6个月，TFx < 25%患者为4.7个月（P < 0.0001）。

B，C2D1时，TFx≥15%的患者的中位PFS为0.9个月，TFx < 15%的患者为6.0个月（P=0.0001）。

TNBC约占乳腺癌总体人群的15%，预后相对较差，细胞毒药物是TNBC目前主要的治疗手段。基因组学分析发现，潜在的生物标志物可以用来指导TNBC的治疗及预后判断。奥拉帕利是PARP抑制剂，OlympiAD研究证实其在胚系BRCA突变的晚期乳腺癌中具有良好的疗效。而在非胚系BRCA突变患者当中，TBCRC048研究显示奥拉帕利单药治疗体细胞BRCA突变和胚系PALB2突变患者也具有良好的疗效，进一步拓展了PARP抑制剂的应用人群。目前，奥拉帕利是唯一被NCCN指南认可的针对TNBC的靶向治疗药物。

另一方面，临床前研究表明，PI3K抑制剂对同源重组修复通路有阻滞作用，因此在PARP抑制剂中加入PI3K抑制剂可以加强BRCA1正常型和缺陷型肿瘤的治疗效果。既往研究显示，泛PI3K抑制剂buparlisib联合奥拉帕利治疗高级别浆液性卵巢癌和晚期TNBC具有良好的疗效，且不依赖于是否存在胚系BRCA的突变，但是buparlisib较高的毒性限制了其临床的应用。而Alpelisib是一种选择性α- PI3K抑制剂， 对PI3Kα异构体（p110α）的选择性抑制约为其他异构体的50倍，因此具有良好的疗效和耐受性。是第一个也是目前唯一被批准用于治疗PIK3CA突变HR+/HER2-晚期乳腺癌的药物。

本研究为Alpelisib+奥拉帕利联合治疗既往经治晚期TNBC提供了安全性和有效性的数据。作为IB期研究，首先关注的是安全性，两药联合的3-4级AE较少，高血糖和皮疹是常见的AE，相对易于管理，且未发生治疗相关死亡，安全性和耐受性良好。

在疗效方面，该研究显示两药联合的缓解率和疾病控制率分别为18%和59%，在一定程度上印证了临床前研究中的结论，显示在PIK3CA非突变患者当中两者也具有协同作用，也是迄今为止第一项汇报Alpelisib+奥拉帕利在非BRCA突变的晚期TNBC患者中具有疗效的研究。

该研究另外一个亮点是应用cfDNA中的体细胞拷贝数变异（SCNA）定量计算TFx，从而进行探索性分析。结果显示，TFx 在C1D1和C2D1两个时间点高水平者具有较差的PFS。并且，C1D1和C2D1的cutoff值选取在25%和15%具有较强的临床可操作性和重要的临床应用价值，或可作为独立的预后因子，用以指导TNBC的治疗，为晚期TNBC患者提供方便、有效、低毒的口服治疗方案，进一步丰富TNBC的治疗策略。

晚期患者经历过多线化疗，耐受力差，后线治疗选择对生活质量影响较小的口服方案，可有效规避细胞毒药物所带来的不良反应，是优选的治疗策略。进一步评估Alpelisib和奥拉帕利治疗HER2-乳腺癌的多中心研究以及该方案治疗卵巢癌的EPIK-O研究正在设计和开展中，期待后续结果的呈现，以确定最有可能从奥拉帕利联合Alpelisib口服方案中获益的人群。

肿瘤异质性和长期缺乏除化疗以外的有效治疗使三阴性乳腺癌（TNBC）是目前预后最差的亚型。过去几年中，组学技术的进步揭示了TNBC微环境异质性的意义，揭示了其与癌细胞特征的密切动态关系。随着对肿瘤-免疫系统共同演化理解的深入，需要将TNBC作为一个包含癌细胞内在和外在特征的更全面系统的疾病来看待。对TNBC生物学行为的这种新认识促使开发新型靶向药物，包括PARP抑制剂、抗体-药物偶联物和免疫检查点抑制剂，将彻底改变当前TNBC的治疗现状，并为早期和晚期TNBC患者提供新的治疗机会。目前的治疗方案只是冰山一角，有数百种新的化合物和复方制剂正在研发中，如何将这些试验性治疗转化为临床获益是一个尚未解决的且备受期待的挑战。本综述描述了TNBC治疗现状及前景，并讨论了如何从TNBC生态系统的综合角度定义不同的风险水平，为定制精准治疗提供更好的方向。

图1.TNBC生态系统的分子特征。

a.TNBC的主要特征。重点强调在TNBC精准肿瘤学中具有确定作用的分子靶点，包括gBRCA1/2突变、dMMR、MSI-H、TMB（≥10个突变/Mb）、PD-L1阳性（Ventana SP142检测≥1%）、PD-L1阳性（通过综合阳性评分，Dako 22 C3检测评分≥10）和NTRK融合阳性评估。所有这些改变均可通过获批的治疗性药物靶向作用（图2）。

b.分子特征与免疫环境之间关联的实例。

c.肿瘤-免疫系统从原发性肿瘤共同演变为转移性肿瘤期间，免疫编辑相关癌细胞的内在和外在特征示例。免疫破坏是指改变肿瘤微环境（TME）的肿瘤特征，从攻击到支持癌细胞。免疫选择（肿瘤编辑）是免疫原性差或免疫逃避的癌细胞亚克隆生长的结果。

图2.靶向TNBC中的信号通路和致癌缺陷。

TNBC相关关键致癌信号通路。图中显示了抑制这些信号通路的特定靶向治疗：已获批的药物用下划线标出，其余药物正在进行临床研究。

图3.TNBC免疫治疗试验概况。

截至2021年1月31日，在TNBC等乳腺癌患者中开展的已完成、正在进行和计划进行的免疫治疗试验（ClinicalTrials.gov）。

a.按乳腺癌亚型列出的临床试验数量。b.免疫检查点抑制剂（ICI；尤其是抗PD-1、抗PD-L1或抗CTLA4抗体）单药治疗或联合治疗，或与ICI不同的免疫疗法的临床试验数量。c.辅助治疗、新辅助治疗或转移背景中的临床试验数量。d.抗PD-1和抗PD-L1抗体的试验数量。e|TNBC中与抗PD-1和抗PD-L1抗体联用的在研化合物和药物类别。

三阴性乳腺癌是一组异质性疾病的统称，一般具有更高的组织学分级，更强的侵袭性，更高的局部复发和内脏转移风险，以致预后较差。目前，细胞毒药物是TNBC主要的治疗手段，但是近年来，随着研究的深入，新的治疗方法如免疫检查点抑制剂、PARPi和ADC药物等正不断丰富TNBC的治疗策略。Lehmann团队提出了TNBC六分型，之后复旦又提出了四分型，这些根据肿瘤细胞内在亚型进行分类，从而指导临床治疗的尝试，是TNBC正在探索的新的方向。另外，利用肿瘤微环境特征进行分析，则可能通过肿瘤相关和免疫相关特征对TNBC进行新的分类。研究显示，无论何种分型，其分子特征都与肿瘤微环境相关。而癌细胞的分子特征和致癌驱动因素如何塑造免疫微环境，以及这些内在特征中的哪些是由免疫编辑（immunoediting）引起的，则还需要继续探索。随着对TNBC肿瘤细胞与其微环境之间相互作用的深入理解，目前的研究结果支持将TNBC作为一个生态系统的全新的观点。同时，从早期到转移性疾病的过程中，肿瘤-免疫协同进化伴随着免疫细胞动力学的复杂变化，解释了不同疾病环境中免疫检查点抑制剂的活性差异。

总之，尽管铂类药物、剂量密集疗法和新辅助后卡培他滨的最佳用法仍有待阐明，但是化疗仍然是TNBC治疗的基石；靶向药物，如PARP抑制剂和ADC药物，已成为TNBC治疗领域的新手段；免疫检查点抑制剂在TNBC治疗中的关键作用正在确定，大量正在进行的试验测试了不同联合方案的疗效，这将为提高免疫治疗疗效提供更多数据；应用乳腺癌免疫图谱描述TNBC生态系统，将有助于实现TNBC精准免疫治疗的全新前景。

               

杨谨

主任医师、教授、博士生导师

西安交通大学第一医院肿瘤内科副主任
中国临床肿瘤学会(CSCO)乳腺癌专委会委员
中国研究型医院学会乳腺癌专业委员会常委
中国医师学会肿瘤分会乳腺专业委员会委员
国家肿瘤质控中心乳腺癌专业委员会委员
国家肿瘤质控中心抗肿瘤药物监测专委会委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青年委员
中国抗癌协会肿瘤整合心脏专委会委员
中华医学会陕西医学会肿瘤内科分会常务委员
陕西省抗癌协会抗癌药物专业委员会主任委员
陕西省抗癌协会生物治疗专业委员会侯任主委
陕西省抗癌协会化疗专业委员会副主任委员
陕西省抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
美国马里兰大学Marlene and Stewart Greenbaum 访问学者
发表SCI论文50余篇，主持国家自然科学基金面上项目3项
陕西省科技进步二等奖2项，陕西省高校科技进步二等奖2项

背景：

在MONALEESA-2 Ⅲ期试验的初始分析中，与来曲唑单药相比，ribociclib联合来曲唑一线治疗可显著延长激素受体（HR）+/HER2-绝经后ABC患者的无进展生存期（PFS）。尚不清楚ribociclib是否也可延长OS。

方法：

本次报告方案规定的OS（关键次要终点）最终分析结果。患者按1:1比例随机接受ribociclib或安慰剂联合来曲唑治疗。发生400例死亡后，使用分层对数秩检验评估OS，并使用Kaplan–Meier方法进行总结。使用分层检验策略分析PFS和OS，以确保结果有效性。

结果：

中位随访6.6年后，ribociclib组181/334例（54.2%）患者死亡，安慰剂组219/334例（65.6%）患者死亡。与安慰剂+来曲唑相比，ribociclib+来曲唑显示出显著的OS获益。ribociclib+来曲唑治疗后中位OS为63.9个月（95%CI，52.4-71.0），安慰剂+来曲唑治疗后中位OS为51.4个月（95%CI，47.2-59.7）（死亡风险比，0.76；95%CI，0.63-0.93；双侧P = 0.008）。未观察到新的安全性信号。 

结论：

在HR+/HER2-ABC患者中，与安慰剂+来曲唑相比，ribociclib+来曲唑一线治疗显示出显著的OS获益。ribociclib治疗后的中位OS比安慰剂长12个月以上。（由诺华资助；MONALEESA-2 ClinicalTrials.gov编号，NCT01958021）

图1. OS。

两组患者也接受了来曲唑治疗。正方形（ribociclib组）和三角形（安慰剂组）表示删失数据 。

表1.OS和Kaplan–Meier估计值。

*使用分层Cox比例风险模型计算的死亡风险比为0.76（95%CI，0.63-0.93）。经分层对数秩检验计算，双侧P值为0.008。

†患者数据删失至最后获悉患者存活日期。

凭借多项系列研究显示出的PFS获益，CDK4/6抑制剂已经成为HR+/HER2-ABC患者的标准一线治疗。对于晚期患者来说，延长OS和提高生活质量同样是重要的治疗目标，而由于HR+患者预后的显著改善，目前多项一线治疗研究如MONARCH-3和PALOMA-2等研究尚未得出最终OS结果。MONALEESA-3研究显示绝经后患者接受一线和二线ribociclib联合氟维司群较氟维司群单药可显著改善OS^[1]。MONALEESA-7研究是在绝经前患者中进行的Ⅲ期研究，结果显示ribociclib组可较安慰剂组显著延长PFS和OS^[2]。

 MONALEESA-2是一项评估ribociclib联合来曲唑一线治疗绝经后HR+/HER2-ABC患者的Ⅲ期研究，之前分析显示ribociclib组和对照组的中位PFS分别是25.3个月 vs 16.0个月（HR 0.57）^[3]。经过中位6.6年的随访，研究关键次要终点OS数据公布，显示和安慰剂组相比，ribociclib组OS绝对值延长12.5个月来到63.9个月，死亡风险显著降低24%。尽管安慰剂组患者后续34.4%接受了CDK4/6抑制剂治疗，ribociclib组生存获益依旧存在，显示出ribociclib前线应用的重要性^[4]。综合MONALEESA-2、MONALEESA-3和MONALEESA-7等研究结果，系列数据表明不论内分泌治疗配伍联合药物、治疗线数和绝经状态，ribociclib均可显示出一致的生存获益改善。

背景：

恩美曲妥珠单抗是目前HER2+转移性乳腺癌（MBC）患者接受抗HER2抗体和紫杉烷联合治疗后疾病进展的标准治疗。

方法：

我们进行了一项Ⅲ期、多中心、开放性、随机试验，以比较德喜曲妥珠单抗trastuzumab deruxtecan（一种HER2抗体-药物偶联物[ADC]）与恩美曲妥珠单抗在既往接受过曲妥珠单抗和紫杉烷治疗的HER2+MBC患者中的疗效和安全性。主要终点为PFS（由盲态独立中心审查确定）；次要终点包括OS、客观缓解和安全性。 

结果：

524例患者被随机分组，trastuzumab deruxtecan组和恩美曲妥珠单抗组12个月时无疾病进展生存的患者比率分别为75.8%（95%CI，69.8至80.7）和34.1%（95%CI，27.7至40.5）（疾病进展或全因死亡的风险比，0.28；95%CI，0.22-0.37；P < 0.001）。12个月时，德喜曲妥珠单抗trastuzumab deruxtecan组和恩美曲妥珠单抗组患者的生存率分别为94.1%（95%CI，90.3-96.4）和85.9%（95%CI，80.9-89.7）（死亡风险比，0.55；95%CI，0.36-0.86；未达到预先设定的显著性界值）。德喜曲妥珠单抗trastuzumab deruxtecan组79.7%（95%CI，74.3~84.4）患者和恩美曲妥珠单抗组34.2%（95%CI，28.5~40.3）患者出现总体缓解（完全缓解或部分缓解）。德喜曲妥珠单抗trastuzumab deruxtecan组和恩美曲妥珠单抗组药物相关不良事件的发生率分别为98.1%和86.6%，3级或4级药物相关不良事件的发生率分别为45.1%和39.8%。德喜曲妥珠单抗trastuzumab deruxtecan组10.5%患者和恩美曲妥珠单抗组1.9%患者发生确定为药物相关间质性肺疾病或非感染性肺炎；未发生4级或5级不良事件。 

结论：

在既往接受过曲妥珠单抗和紫杉烷治疗的HER2+MBC患者中，接受德喜曲妥珠单抗trastuzumab deruxtecan治疗的患者发生疾病进展或死亡的风险低于接受恩美曲妥珠单抗治疗的患者。德喜曲妥珠单抗trastuzumab deruxtecan治疗与间质性肺疾病和非感染性肺炎的发生相关。（由一三共和阿斯利康资助；DESTINY-Breast03 ClinicalTrials.gov编号，NCT03529110。）。

表1.人口统计学和基线临床特征。*

¶稳定的脑转移定义为报告的中枢神经系统转移史。

‖快速进展的患者（即接受新辅助治疗或辅助治疗后6个月内或接受含帕妥珠单抗的新辅助治疗或辅助治疗方案后12个月内发生的进展）被认为既往接受过治疗。既往治疗不包括内分泌治疗。

**所有患者既往均接受过至少一种癌症治疗。

图1.PFS的Kaplan-Meier分析和亚组分析。

图A为意向治疗人群（所有随机分配患者）PFS的Kaplan-Meier估计值（通过盲态独立中心审查评估），根据HR状态、既往帕妥珠单抗治疗和内脏疾病史分层。trastuzumab deruxtecan组未达到中位PFS，恩美曲妥珠单抗组中位PFS为6.8个月；12个月时无进展生存患者的比例分别为75.8%（95%CI，69.8-80.7）和34.1%（95%CI，27.7-40.5）。刻度线表示删失数据。图B显示了根据HR状态、既往帕妥珠单抗治疗、基线内脏疾病、既往治疗线数和稳定脑转移（定义为患者病史中记录的中枢神经系统转移）定义的亚组中PFS的HR和95%CI。

图2.OS首次期中分析。

图为意向治疗人群12个月时OS的Kaplan–Meier估计值，根据HR状态、帕妥珠单抗既往治疗和内脏病史分层。

表2.最常见的药物相关不良事件和判定的药物相关间质性肺病或非感染性肺炎。

目前初诊HER2+MBC患者的一线标准治疗为曲妥珠单抗和帕妥珠单抗双靶治疗联合紫杉类药物。一线治疗进展后的患者中，基于EMILIA[5]等研究结果，二线标准治疗为恩美曲妥珠单抗。德喜曲妥珠单抗trastuzumab deruxtecan是一种新一代ADC药物，结构包括人源化抗HER2单抗，可裂解连接子和拓扑异构酶Ⅰ抑制剂载荷。DESTINY-Breast03研究首次将德喜曲妥珠单抗trastuzumab deruxtecan和恩美曲妥珠单抗二线治疗进行了头对头比较，结果显示两组1年PFS率分别是75.8% vs 34.1%，德喜曲妥珠单抗 trastuzumab deruxtecan可将疾病进展或死亡风险显著降低72%，研究者评估德喜曲妥珠单抗 trastuzumab deruxtecan的中位PFS较恩美曲妥珠单抗延长约1.5年（25.1个月 vs 7.2个月），且包括不同HR状态、之前帕妥珠单抗应用、内脏转移、稳定脑转移等各亚组均显示出一致获益^[6]。

两组不良事件发生率类似，德喜曲妥珠单抗trastuzumab deruxtecan组间质性肺病发生率较高，但大多为1~2级，没有4~5级事件发生。用药期间应进行严密监测，一旦发现≥2级以上肺病或肺炎发生，及时停药和处理通常可逆转这一不良事件^[6]。

DESTINY-Breast03研究显示和恩美曲妥珠单抗相比，德喜曲妥珠单抗trastuzumab deruxtecan可显著降低疾病进展及死亡风险，且德喜曲妥珠单抗trastuzumab deruxtecan安全性良好，间质性肺病多为1~2级。因此，德喜曲妥珠单抗trastuzumab deruxtecan是HER2+MBC患者有效的新型治疗，目前已经获得多部权威指南推荐，成为HER2+MBC患者的二线治疗新标准。

CDK4/6是细胞向S期过渡的关键介质，对多种癌症启动、生长和存活具有重要意义。CDK4/6抑制剂迅速成为晚期HR+乳腺癌患者的新标准治疗。正如预期，CDK4/6抑制剂可将敏感的肿瘤细胞阻滞在细胞周期G1期。然而，CDK4/6抑制的作用更为广泛。对其作用机制的新见解引发了新的治疗机会，包括开发新型联合治疗方案、扩展应用于更广泛的癌症并用作支持性治疗以改善其他疗法的毒性作用。在临床中探索这些新机遇是当务之急，在许多情况下这一问题尚未得到充分解决。在此，我们提供了一个概念化CDK4/6抑制剂在癌症中活性的框架，并解释了该框架如何影响这些药物未来的临床开发。我们还讨论了CDK4/6抑制剂耐药性的生物学基础，这是临床肿瘤学中越来越常见的挑战。

图1.肿瘤细胞中的CDK4/6通路。

图2.了解CDK4/6抑制剂在癌症中作用的概念框架。

图3.CDK4/6抑制对肿瘤细胞内在和外在信号通路的影响。

图4.CDK4/6抑制剂在不同免疫细胞群中发挥不同作用。

图5.CDK4/6抑制剂使用的新方法途径。

CDK4/6可调节细胞进入细胞周期S期。肿瘤细胞中，Cyclin-D-CDK4/6轴常存在过度活化，而CDK4/6抑制剂可阻断这一过程而产生良好抗肿瘤作用。目前CDK4/6抑制剂已经成为HR+/HER2-乳腺癌的标准一线治疗药物。CDK4/6抑制剂可下调RB依赖性E2F靶基因表达，诱导细胞衰老、凋亡和静止状态，诱导RB蛋白去磷酸化，抑制一系列转录因子磷酸化，并对基质细胞类型，如淋巴细胞，成纤维细胞和内皮细胞具有作用^[7]。

在乳腺癌中，雌激素受体（ER）和Cyclin-D1-CDK4存在交互作用，CCND1是ER的直接靶基因，ER显示出雌激素非依赖性E2F驱动转录特征，可促进肿瘤细胞增殖，周期素D1可直接结合ER，以CDK非依赖模式促进ER靶基因表达，因而内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂成为有效的治疗方式。此外，由于CDK4/6通路和多种信号通路具有交互作用，CDK4/6抑制剂联合PI3K-AKT、HER2等其他激酶抑制剂的疗法也具有潜力。CDK4/6抑制剂还具有免疫原性效应，可将细胞衰老转化为细胞死亡，可调节细胞的表观遗传，因此在和细胞毒药物、免疫治疗联合，支持疗法，防止肿瘤复发等方向均在进行积极探索。CDK4/6抑制剂的耐药机制包括RB功能丢失（突变和/或RB1缺失），CDK2介导细胞周期进入S期，CDK6水平上调等^[7]，针对这些机制的治疗也是目前的研究热点。

目的：

ER和erbB酪氨酸激酶受体（RTK）之间的相互作用影响ER+/HER2+乳腺癌的生长和进展，并产生汇聚到Cyclin-D1/CDK4/6复合物上的促有丝分裂信号。我们本研究联合内分泌治疗（氟维司群）、HER2双重阻断（曲妥珠单抗和帕妥珠单抗）和CDK4/6抑制（哌柏西利，PFHPert），探索这种联合疗法的疗效。

方法：

在3种ER+/HER2+、2种HER2 low和2种ER-/HER2-乳腺癌细胞系中，研究了药物处理72小时后和药物洗脱后再培养至少6天后的细胞毒性药物作用、相互作用和药效学。我们在NA-PHER2试验（NCT02530424）中评估了28例接受新辅助PFHPert四药联合治疗的ER+/HER2+乳腺癌患者基因表达动态以及与Ki67下调的相关性。

结果：

在体外研究中，哌柏西利和/或氟维司群可诱导RTK信号转导功能性激活。PFHPert具有累加或协同的抗增殖活性，干扰与RTKs/Akt/MTORC1轴相关的耐药机制并诱导持续衰老。在HER2 low细胞中发现了非预期协同作用。在患者中，第2周和手术时Ki67下调与衰老相关基因上调显著相关（分别为P = 7.7E-4和P = 1.8E-4）。MTORC1通路激活与手术时高Ki67有关（P = 0.019）。

结论：

与靶向ER和HER2的药物联用相关的耐药性可以通过共靶向Rb来绕过，增强从静止到持续衰老的转变。MTORC1mTORC1通路激活是一种潜在逃逸机制，RTKs功能激活也可能是ER+/HER2 low肿瘤生存的替代途径。PFHPert联合治疗是ER+/HER2+乳腺癌的有效免化疗方案，敏感性/耐药模式的机制阐明可能为进一步个体化治疗提供依据。

图1.衰老。

A，HER2+ BT474细胞系和HER2 low MCF7细胞系中衰老样表型研究。在处理结束时（72小时）和用新鲜培养基进行另外3天洗脱后，研究了哌柏西利和PFHPert处理的影响。洗脱后的形态学变化显示在左侧BF图像中。右侧图为相同条件下SA β-gal酶活化。B，用哌柏西利处理MCF7细胞72小时后形态学变化代表性图像。C，评价BT474、MDA-MB-361和MCF7在基线、处理期间、结束时和处理后的SA β-gal活化情况。用哌柏西利和PFHPert处理BT474（D）和MCF7（E）期间p53-p21-MDM2轴和细胞周期蛋白D1的调节。

图2.ER+/HER2+细胞系中ErbB受体调节和ER/HER2/Rb相互作用通路研究。

A，P、F、PF和PFHPert处理72小时后蛋白免疫印迹条带定量。B，磷酸化Akt和4EBP1蛋白免疫印迹条带定量。C，哌柏西利、哌柏西利/氟维司群和PFHPert处理对HER2+和HER2low乳腺癌细胞分子靶标和不同观察结果的影响总结。暴露于哌柏西利和哌柏西利/氟维司群可促进G0或G0–G1静止状态，与衰老状态相同，衰老状态为一过性且在药物去除后可逆。在这种情况下，通过RTK/Akt/mTOR轴激活诱导存活途径。加入抗HER2药物可阻断这种逃逸并促进持续衰老（表现为p53活化、MDM2降解、p21上调、Cyclin D1减少和mTOR抑制）。该方案适用于携带ErbB受体家族组成性（HER2扩增/过表达）或功能诱导性（HER2low细胞）活化的乳腺癌细胞。Abs，抗体。

图3.NA-PHER2患者第2周增殖标志物和衰老情况。

A，接受哌柏西利、氟维司群、曲妥珠单抗和帕妥珠单抗（PFHPert）治疗患者（n = 22）中Ki67阳性细胞（%，IHC法）从基线至第2周的个体动态细胞计数。B，在治疗前和第14天获得配对肿瘤核心活检RNA-seq数据中检测增殖标记MKS（n = 22）。C，PFHPert处理过程中Ki67与衰老基因标签表达的关系。对于低水平（蓝线）和高水平（红线）Ki67-w2的患者，报告了从基线至第2周衰老体征的动力学。D，箱线图描述了低水平Ki67-w2（蓝色圆圈）和高水平Ki67-w2（红色圆圈）两个患者亚组第2周衰老体征评分与第2周测量的Ki67水平之间的相关性。P值采用Wilcoxon非配对检验（双尾）评估。 

ER+/HER2+乳腺癌对内分泌治疗敏感性较差，推测ER和HER2之间存在交互作用可增强ERα功能，进而导致内分泌相对耐药。临床研究显示加入抗HER2治疗后疗效改善有限，表明交互作用中可能存在其他的替代旁路，其中Cyclin-D1/CDK4/6可能是重要的旁路机制。研究在不同的乳腺癌细胞系中证实同时靶向CDK4/6可消除ER/HER2交互作用诱导的逃逸机制，导致细胞衰老状态持续^[8]。同时在NA-PHER2研究^[9]中，入组的ER+/HER2+乳腺癌患者接受内分泌治疗+CDK4/6抑制剂+抗HER2新辅助治疗，联合“去化疗”方案显示出临床活性。在近期报道的MONARCHer研究^[10]中，联合曲妥珠单抗+氟维司群+CDK4/6抑制剂在转移性ER+/HER2+乳腺癌患者中显示出显著获益，证实CDK4/6抑制剂对于Rb的调节可为靶向ER和HER2信号通路增加抗肿瘤效应，联合CDK4/6抑制剂、内分泌治疗和抗HER2治疗可能是三阳性乳腺癌的有效治疗策略。

背景：

免疫检查点抑制剂在三阴性乳腺癌（TNBC）中发挥很大作用；然而，它们仅让部分患者获益，强调需要共同靶向替代通路并选择最佳患者。在此，我们研究了更可能从免疫治疗中获益的患者亚群，并为TNBC患者提供了更有效的联合治疗方案。

患者和方法：

我们在FUSCC队列中进行了探索性分析，以表征TNBC免疫治疗的一种新型患者选择方法和可操作靶点。我们进行了体外体内试验，并启动了一项II期试验，以评估该标准和联合方案的临床价值。此外，我们收集了临床病理学和新一代测序NGS数据，以阐述与患者结局相关的生物标志物。

结果：

CD8阳性可以识别TNBC免疫调节型亚群，从免疫治疗中获益的可能性更高，血管生成是促进检查点阻断的可操作靶点。我们进行开展了II期FUTURE-C-Plus试验，以评估在晚期免疫调节型TNBC患者中联合使用法米替尼（一种血管生成抑制剂）、卡瑞利珠单抗（一种PD-1单克隆抗体）和化疗的可行性。在48例入组患者中，客观缓解率（ORR）为81.3%（95%CI，70.2-92.3），中位PFS为13.6个月（95%CI，8.4-18.8），未报告治疗相关死亡。CD8和/或PD-L1阳性肿瘤患者从该治疗方案中获益更多。PKD1体细胞突变表明与PFS和OS较差相关。 

结论：

本研究证实了三联方案在免疫调节型TNBC中的疗效和安全性，并揭示了联合CD8、PD-L1和体细胞突变状态指导临床决策和治疗的潜力。

图1.在CD8阳性免疫调节型TNBC患者中，可联合靶向血管生成可被靶向。

A优化入选标准，寻找TNBC有效免疫治疗协同靶点通路的研究概念基础。B CD8 + 细胞 < 10%和CD8 + 细胞≥10%亚组之间基质和肿瘤内TIL差异。C-D CD8 + 细胞 < 10%和CD8 + 细胞≥10%亚组之间免疫刺激和免疫检查点分子差异。E TNBC患者中指定通路与CD8 + 细胞浸润的相关性。包括来自MSigDB标志性基因集（v7.4）的50个基因集，FDR < 0.005的符号在图中以不同颜色的点表示。F与血管生成富集评分相关的临床特征。G不同免疫相关类别中代表性分子基因与血管生成富集评分的相关性。TNBC，三阴性乳腺癌；TIL，肿瘤浸润淋巴细胞；BLIS，基底细胞样免疫抑制；LAR，管腔雄激素受体；IM，免疫调节；MES，间质样

图2.法米替尼可促进PD-1阻断，从而在体内安全地增强抗肿瘤免疫。

A各给药组研究设计和肿瘤生长曲线（n = 10只/组）。B-C如上所述，各组最后一天肿瘤重量和给药期间小鼠体重。D通过流式细胞术评估CD45 + 细胞中CD8 + T细胞和CD8 + T细胞中穿孔蛋白素+细胞比例。E通过免疫组织化学定量颗粒酶B和穿孔蛋白素表达。F-G通过免疫组织化学定量CD8 +和PD-L1 + 细胞。图为CD8和PD-L1染色的代表图像，显示了每个HPF（800X）的平均细胞数量。HPF，高倍视野。比例尺，100 μm

图3.三联方案在按CD8状态分组的患者中的疗效和安全性特征。

A FUTURE-C-Plus试验概况。B基于肿瘤来源（原发性或转移性）和解剖位置的CD8 + 细胞浸润。C按CD8状态分组的患者靶病灶较基线的最佳变化百分比。D按CD8状态分组的患者中不良事件发生频率。所有患者（n = 48）均被纳入安全性分析。1例ALT/AST升高病例经判定可能与免疫相关。$血液学毒性；#潜在免疫相关毒性。TSH，促甲状腺激素；ALT，丙氨酸氨基转移酶；AST，天冬氨酸氨基转移酶

图4.活检标本的基线生物标志物结果（按PFS列出）。

A按治疗后进展时间列出的基因组事件（PFS事件≤12个月与>12个月）；星号表示删失。根据特定体细胞突变进行的PFS探索性森林图分析，显示了进展的未分层HR和95%CI。B按CD8状态和PD-L1表达列出的PFS Kaplan–Meier估计值。在PD-L1染色结果可用的患者（n = 29）中评估PFS。CD8 > 20%的肿瘤定义为CD8 +。PFS，无进展生存期

免疫治疗为TNBC患者带来了新的治疗选择，然而不同患者对免疫治疗反应不一，如KEYNOTE-119研究中，仅CPS≥20的患者具有获益，而全体患者中未能证实帕博利珠单抗较化疗可带来生存获益^[11]。TNBC为一组临床和分子异质性疾病。其中，具有高度免疫浸润淋巴细胞（TIL）和高PD-L1表达的免疫调节型亚群患者对免疫治疗具有良好反应。单纯PD-L1还不足以选择免疫获益人群，发现PD-L1之外的生物标志物具有重要临床意义。当前研究发现CD8状态可鉴别出免疫富集人群，此类患者更可能从免疫治疗中获益，并发现血管生成是CD8+T细胞低度浸润的特征，可能代表免疫抑制表型^[12]。FUTURE-C-Plus研究入组CD8+细胞≥10%的患者，结果显示CD8阳性人群对法米替尼+卡瑞利珠单抗+白蛋白紫杉醇联合方案反应良好，证实了CD8的筛选作用和抗血管生成在免疫治疗中的协同作用^[12]。因此，CD8可能是发现免疫调节型患者的有效生物标志物。研究为TNBC患者的分层和免疫治疗方案优化提供了初步证据。随机对照研究FUTURE-SUPER研究将为这一理念提供更佳坚实的证据。

注：ribociclib、trastuzumab deruxtecan、帕博利珠单抗尚未在中国获批乳腺癌治疗适应证。

转自：汝心飞YOUNG