李荣教授：精选文献解读——2021年11月篇
目录
1、国际乳腺组织（BIG）分子筛查项目AURORA：乳腺癌原发肿瘤和匹配的转移灶的基因组和转录组分析
2、HR+/HER2-晚期乳腺癌对CDK4/6抑制剂的耐药机制及新的治疗途径
3、曲妥珠单抗联合内分泌治疗或化疗作为HR+/HER2+转移性乳腺癌患者的一线治疗方案
4、基于液体活检分析HR+转移性乳腺癌患者PIK3CA突变检测敏感性和稳定性
5、HR+/HER2-转移性乳腺癌的治疗
6、Ribociclib联合氟维司群和Palbociclib联合来曲唑作为HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗的匹配调整间接比较
中国抗癌协会青年理事会理事
中国抗癌协会肿瘤标志委员会常务委员及青委会候任主委
中国临床肿瘤学会（CSCO)青年专家委员会委员
中国医师协会肿瘤学分会青年委员
中国研究型医院学会乳腺癌专委会委员
广东省胸部肿瘤防治研究会乳腺癌专业委员会副主任委员
广东省医学会肿瘤学分会委员
广东省抗癌协会化疗专委会委员
广东省药学会乳腺科用药专家委员会常委委员
广东省抗癌协会癌症康复与姑息治疗专委会青年委员
国际乳腺组织（BIG）分子筛查项目AURORA：乳腺癌原发肿瘤和匹配转移灶的基因组和转录组分析
摘要：
AURORA旨在通过对转移性乳腺癌（MBC）的原发肿瘤及其早期转移灶进行多组学分析，研究其复发过程。在381名患者中（原发肿瘤及配对的转移灶：252个靶向基因测序，152个RNA测序，67个单核苷酸多态性阵列），我们发现GATA1和MEN1体细胞突变具有驱动作用。转移灶富含ESR1、PTEN、CDH1、PIK3CA和RB1突变；MDM4和MYC扩增；以及ARID1A缺失。我们观察到ERBB2和RB1等驱动基因的克隆增加。36%的病例发生了内在亚型转换。Luminal A/B亚型向富含HER2亚型的转换与TP53和/或PIK3CA突变有关。转移瘤的免疫评分较低，免疫容许细胞较多。HR+/HER2-肿瘤中，高肿瘤突变负荷与较短的复发时间相关。51%的患者中检测到ESCAT I/II级的改变，7%的患者接受了匹配疗法。在临床实践中整合多组学分析可能会影响MBC的治疗策略。
意义：
AURORA项目对381名乳腺癌患者的原发肿瘤及其匹配的转移灶样本进行基因组和转录组分析，并结合收集的前瞻性临床数据，确定了转移灶富含的基因组改变和预后生物标记物。半数以上的患者检测到ESCAT I/II级改变。
图3.总畸变与转移灶畸变的比较。所有图表均为配对样本，每一点代表原发肿瘤和转移灶共有的畸变肿瘤百分比与仅发生于转移灶的畸变肿瘤百分比。显示了突变（A，所有亚型；B，TNBC；C，HER2+；D，HR+/HER2-）、CN扩增（标准化CN>4；E，所有亚型；F，TNBC；G，HER2+；H，HR+/HER2-）、增加（标准化CN>1.5；I，所有亚型；J，TNBC；K，HER2+；L，HR+/HER2-）和缺失（标准化CN<1.5；M，所有亚型；N，TNBC；O，HER2+；P，HR+/HER2-）。点的颜色与其q值有关，q值可以评估一个给定的畸变是否频繁地出现在突变中，而非偶然，并由小组多次测试进行校正。
图4.原发肿瘤和转移灶样本的CCF变化。箱图显示配对的原发肿瘤和转移灶样本（A）和按亚型分层（HR+/HER2-，HER2+，TNBC；B）的CCF中位数分布。灰线表示配对的样本。C，转移灶样本（y轴）和原发肿瘤样本（x轴）中驱动基因的CCF中位数。圆圈的大小是指每个基因的突变频率。ESR1（D）、RB1（E）和ERBB2（F）驱动基因突变的CCF分布箱形图，按亚型分层。G，按活检部位配对的原发肿瘤和转移灶样本中CCF中位数分布。P值是通过配对的Wilcoxon-Mann-Whitney检验估计的。
图5.配对的原发肿瘤和转移灶样本的RNA序列。A和B，亚型转换，根据IHC亚型（A）或PAM50，由RNA序列估计（B）。C，根据PAM50基因的表达情况和临床亚型的功能，原发灶和转移灶之间的距离分布。D，与C类似，但在未经治疗的新发转移患者、经过治疗的新发转移患者和后来复发的患者之间进行。E-I，不同PAM50亚型的原发灶和转移灶的免疫信号的差异。“Meta LN”为淋巴结转移；“Meta other”为其他所有转移瘤。
图6.TMB和患者结局。A，TMB测定各亚型原始样本的TTR。B，TMB测定HR+/HER2−原始样本中的TTR。C，HR+/HER2−中TMB和驱动因素数量相关性。D，按驱动因素数量计算的HR+/HER2-原始样本的TTR
专家点评：
目前转移性乳腺癌治疗进展仍然局限于有限的四种乳腺癌主要亚型的分型基础上，同乳腺癌本身复杂的分子学、遗传学、免疫学特征以及突飞猛进的基因测序手段形成鲜明对比。为更深层面的了解转移性乳腺癌的分子演进的过程，国际乳腺癌学术研究组织开展了AURORA研究，该项目收集了381例晚期乳腺癌患者超过1000份的原发肿瘤和转移瘤标本，以及血浆游离DNA，进行DNA、RNA和SNP检测。该研究鉴定了疾病转移早期的分子改变特征；描述原发样本及其配对转移组织样本之间的基因表达差异；阐述了基因组和转录组标记与预后的关联；评价了分子检测图谱对晚期乳腺癌患者诊治的意义。AURORA研究的前瞻性研究设计其目的是对导致复发转移或在疾病转移早期的分子改变进行无偏移特征描述，这与其他主要依赖原发肿瘤描绘基因图谱发现驱动基因的研究相比，是一个更有意义的新思路。AURORA研究也提供了迄今为止最大的原发瘤、转移灶RNA测序数据库，为深入研究内生分子亚型的转换提供了很好的基础。对原发瘤、转移灶的免疫特征的研究也深化了我们对乳腺癌免疫治疗机制的理解。AURORA也首次证实了激素受体阳性的早期乳腺癌高TMB的分子特征与早期复发的相关性。该研究的结果有助于转移性乳腺癌的新药开发。不过该项目也有一定的局限性，与WGS和WES相比，检测的基因过少，缺乏检测范围更广的测序方法。此外缺乏第2原发肿瘤、新辅助治疗前后的肿瘤标本、局部复发的肿瘤标本，使得研究的结论对转移过程的阐释不够充分完整。
HR+/HER2-晚期乳腺癌对CDK4/6抑制剂的耐药机制及新的治疗途径
摘要：
细胞周期依赖性蛋白激酶4/6抑制剂（CDK4/6i）治疗联合抗雌激素疗法已经成为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的标准治疗方法。各种临床前和临床研究已经开始阐明对这些药物产生耐药性的基因和分子机制。对CDK4/6i治疗产生耐药性的驱动因素可大致细分为影响细胞周期介质的改变和肿瘤信号转导途径的激活。对临床耐药肿瘤活检的新一代测序以及实验室HR+乳腺癌模型，已经确定了耐药驱动因素的作用。尽管耐药情况多样，但已经确定了几个常见的、治疗上可干预的耐药节点，包括有丝分裂纺锤体调节剂Aurora激酶 A以及AKT和MAPK信号通路。基于这些见解，目前正积极开发用于临床的靶向治疗策略。本综述将强调临床和实验室中新出现的证据，涉及多种分子耐药驱动因素。
图1.与驱动对CDK4/6i固有的和获得性耐药性有关的细胞周期介质。蓝色，促进细胞周期进展的因子；红色，抑制细胞周期的因子；黄色，正在研究的靶向疗法。P，磷酸盐。
图2.肿瘤信号通路和介导CDK4/6i抵抗的上游酪氨酸激酶受体。绿色，酪氨酸激酶受体；蓝色，转导下游肿瘤信号的因子；红色，抑制细胞周期的因子；黄色，正在研究的靶向疗法。
表1.比较两项关于CDK4/6i耐药的基因组研究的特点。
我是表头
表2.CDK4/6i耐药模型及联合内分泌治疗时面临的实际挑战。
表3.评估与CDK4/6i耐药性相关的新型治疗方案的靶向途径的部分临床试验。
专家点评：
尽管CDK4/6抑制剂给晚期HR+/HER2-乳腺癌带来更长时间的生存获益，但患者发生耐药仍然是不可避免的问题。本篇综述总结了新近关于CDK4/6抑制剂耐药机制的研究证据，以及其潜在的逆转耐药治疗策略。文章从细胞周期介导的变异和肿瘤信号通路的异常激活两大类机制分别展开阐述。细胞周期介导的变异主要包括：RB1的缺失、AURKA上调、CCNE1/2的扩增，针对这些变异可采取相应的逆转策略，如AURKA的抑制剂。癌基因信号通路的激活则包括PTEN丢失、AKT/mTOR激活，RAS/MAPK活化、FGFR1/2上调、ERBB2激活，针对这些异常激活的逆转策略包括使用AKT抑制剂、ERK抑制剂、MEK抑制剂、SHP2抑制剂、FGFR抑制剂、HER2激酶抑制剂等，目前国际上已开展了大量的I、II期临床研究，评估克服CDK4/6i耐药的新药物。文章还重点比较了不同CDK4/6抑制剂耐药肿瘤的DNA测序研究间的差别。文章最后讨论了挑战耐药的未来研究方向和盘点在研的逆转耐药的治疗药物的临床研究。本综述从临床前研究、转化医学研究和临床研究多个维度总结了目前CDK4/6抑制剂耐药机制的研究，让我们深入了解这方面重要的知识的同时，给大家也提供了更多研究思路和方向，为解决实际的临床问题也提供了部分答案。CDK4/6i耐药有多种原因，精准检测将给临床医生提供更多的信息，用于指导下一步的精准治疗。
曲妥珠单抗联合内分泌治疗或化疗作为HR+/HER2+转移性乳腺癌患者的一线治疗方案
目的：
尚无研究证据表明，内分泌治疗或化疗联合抗HER2治疗用于HR+/HER2+转移性乳腺癌（MBC）一线治疗，哪个联合治疗策略更好。我们希望确定曲妥珠单抗+内分泌治疗是否不劣于曲妥珠单抗+化疗。
实验设计：
我们在中国九家医院进行了一项开放标签、非劣效性、III期、随机对照研究（NCT01950182）。根据患者既往内分泌辅助治疗情况和疾病状态（复发疾病vs.初诊转移）对其进行分层，随机分配（1:1）接受曲妥珠单抗+内分泌治疗（根据研究者选择的雌激素受体调节剂或芳香化酶抑制剂，联合/不联合卵巢抑制）或化疗（根据研究者选择的紫杉烷、卡培他滨或长春瑞滨）。主要终点是无进展生存期（PFS），风险比的非劣效性上限为1.35。在意向治疗人群进行主要和安全性分析。
结果：
共有392名患者入组，随机分配接受曲妥珠单抗+内分泌治疗（ET组，n=196）或曲妥珠单抗+化疗（CT组，n=196）。经过30.2个月的中位随访（IQR 15.0-44.7），ET组的中位PFS为19.2个月（95%CI 16.7-21.7），CT组为14.8个月（12.8-16.8）（HR=0.88，95%CI 0.71-1.09；非劣效性P<0.0001）。CT组的毒性发生率明显高于ET组。
结论：
在HR+/HER2+MBC患者中，曲妥珠单抗+内分泌治疗不劣于曲妥珠单抗+化疗。
表3. 安全性分析人群中的不良事件
图2.PFS和OS。
CT组=曲妥珠单抗+化疗。ET组=曲妥珠单抗+内分泌治疗。
A组和B组显示PFS和OS
图3.FPS的亚组分析。
CT组=曲妥珠单抗+化疗。ET组=曲妥珠单抗+内分泌治疗。
探索性亚组分析使用未经调整的Cox模型来估计HR和95%CI，并使用双侧P值来检验亚组之间的相互作用。
专家点评：
HR+/HER2+的晚期乳腺癌患者一线治疗的标准是抗HER2靶向治疗联合化疗。特别是CLEOPATRA研究中，HR阳性的人群同样看到了长生存获益，因此曲妥珠单抗+帕妥珠单抗联合化疗成为晚期HER2阳性(含HR阳性)乳腺癌患者的一线推荐治疗。然而CLEOPATRA试验不允许激素受体阳性的人群使用双靶联合内分泌的方案，因此无法解答对于激素受体阳性这部分病人双靶加内分泌是否是更优的选择。原有的TAnDEM研究、EGF 30008研究、eLEcTRA研究、PERTAIN研究都是抗HER2+内分泌治疗同单独内分泌治疗对比。学界也一直在争论HR+/HER2+晚期乳腺癌患者一线治疗是优先选择抗HER2治疗联合化疗还是抗HER2治疗联合内分泌，疗效和安全性哪一个方案更佳。SYSUCC-002研究的开展为我们很好的回答这个临床问题。这是国际上首个针对HR+/HER2+晚期乳腺癌患者，抗HER2联合内分泌对比联合化疗的头对头临床研究。最终的试验结果显示ITT人群的中位PFS，内分泌组19.2个月对比化疗组14.8个月（P=0.25），中位总生存时间分别是内分泌组33.9个月对比化疗组32.5个月（P=0.09），曲妥珠单抗联合内分泌在疗效上不劣于曲妥珠单抗联合化疗，且在安全性上表现更好。其中，无病间期（DFI）＞24个月的患者，更可能从联合内分泌治疗中获益，而DFI≤24个月则更可能从联合化疗中获益。这为抗HER2治疗联合内分泌治疗成为HR+/HER2+晚期乳腺癌一线选择提供了依据。不过在双靶时代背景下，抗HER2双靶治疗联合内分泌治疗是否同样适用，或比单靶更合适仍然并不清楚，此外抗HER2联合内分泌+CDK4/6抑制剂是否会更好，需要更多的前瞻性临床研究来回答。
基于液体活检分析HR+转移性乳腺癌患者PIK3CA突变检测敏感性和稳定性
背景：
alpelisib在HR+转移性乳腺癌（MBC）患者中的获益为PIK3CA检测日益增长的重要性提供了临床证据。我们比较了液体活检和基于组织的PIK3CA突变检测。
材料和方法：
在93/99名符合条件的HR+/HER2-乳腺癌患者的血浆中，使用高分辨率的SiMSen-Seq检测进行了PIK3CA热点突变分析。并使用mFAST-SeqS评估血浆样本中的肿瘤含量。从72/93名患者中获取匹配的组织，并使用定制的Ion Torrent Panel进行分析。
结果：
48.6%的组织样本和47.3%的血浆样本检测到PIK3CA突变，24/72名（33.3%）患者在组织和血浆中均检测到相同的PIK3CA突变。10名（13.9%）患者仅在血浆中检测到突变，6名（8.3%）患者仅在组织中检测到的PIK3CA突变，但在ctDNA中未检测到。49/93份未检测到PIK3CA突变的血浆样本中，22份（44.9%）样本的肿瘤含量升高，提示是真阴性结果。
结论：
基于SiMSen-Seq的血浆中PIK3CA突变检测与组织分析结果一致。与检测ctDNA含量的非靶向方法相结合，可以验证PIK3CA的阴性结果并提高SiMSen-Seq检测的性能。
表3.比较血浆和组织样本的PIK3CA突变一致性数据汇总（N=72）。
表4.血浆和组织样本之间不一致的PIK3CA突变结果（N=20）。
ND，未检测到突变；a负数意味着血浆样本的分析日期早于组织样本
图2.我们的研究和SOLAR-1研究中，ctDNA和组织样本PIK3CA突变状态的一致性。一致（青绿色）和不一致（红色）病例总数；ctDNA，循环肿瘤DNA；wt，野生型；mt，突变型。
专家点评：
PIK3CA突变与激素受体阳性乳腺癌患者的不良预后和内分泌治疗耐药相关。SOLAR-1的研究结果显示Alpelisib能显著改善PI3KCA突变的激素受体阳性的晚期乳腺癌患者的无进展生存。然而PIK3CA突变的检测手段仍然缺乏一个标准。该研究运用了高分辨SiMSen-Seq检测血浆中PIK3CA的热点突变，mFAST-SeqS评估血浆样本中的肿瘤含量，对应的肿瘤组织则采用Ion Torrent 定制试剂盒检测PIK3CA的突变情况。研究发现SiMSen-Seq的方法检测血浆中PIK3CA的突变与组织标本的检测一致性较好，总一致率达到了72.2%。通过mFAST-SeqS发现 z-score<3的低肿瘤含量的血浆标本，从而找出需要再确认的突变阴性患者，作为SiMSen-Seq血浆检测法的补充。该项研究对临床上发现PIK3CA突变的人群的方法具有一定的指导意义，血浆检测也在肿瘤异质性上比肿瘤组织检测的方法更具优势。然而由于目前临床上还是较常采用NGS的方法进行PI3KCA的检测，对于SiMSen-Seq血浆检测法还期望有更多的关于敏感性、特异性的数据，以及与NGS方法的对比研究。
HR+/HER2-转移性乳腺癌的治疗
摘要：
雌激素受体（ER）是大多数转移性乳腺癌（mBCs）的主要驱动因素。内分泌治疗（ET）是治疗ER + mBC最有效的方法，但其有效性受到了高复发率和获得性耐药的限制。人们对ER通路的生物学特性和复杂性以及ET耐药机制的认识不断加深，使得新一代靶向疗法应运而生。其中一个机制是细胞周期信号通路，这促使了细胞周期依赖性蛋白激酶4/6抑制剂（CDK4/6i）的发展，进而改变了此类肿瘤的治疗。另一个重要的机制是磷脂酰肌醇3’-激酶/AKT/哺乳动物雷帕霉素靶点途径的改变。目前，针对这些通路每个组成部分的一些药物已在临床实践中使用，还有一些药物正在研发中。因此，无数新的靶向疗法不断被引入到临床肿瘤学家的治疗策略中。在不断发展且高度复杂的HR+/HER2-mBC的治疗领域中摸索，既是一种艺术也是一种挑战。在这篇综述中，我们讨论了HR+/HER2-mBC的生物学特征和对ET耐药的不同机制。我们还讨论了当疾病从内分泌敏感转变为内分泌耐药时，mBC的治疗。
表1.激素治疗后内分泌耐药基因组图谱。
ER 内分泌耐药、HER2 人表皮生长因子受体、TKI 酪氨酸激酶抑制剂、ADC 抗体-药物偶联物、FGFR1 成纤维细胞生长因子受体、PI3K 磷酸肌醇-3-激酶、SERD 选择性 ER 降解剂、BET 溴结构域和增加的末端基序， NF-1 神经纤维瘤病 1 型。
表5.治疗HR+/HER2-mBC的新型靶向口服药物列表。
SERD，选择性ER降解剂、SERCA，选择性ER共价拮抗剂、CERAN，完全ER拮抗剂、PROTAC，蛋白水解靶向嵌合体、SERM，选择性 ER 调节剂、SARM，选择性雄激素受体调节剂、ER，雌激素受体、mBC，转移性乳腺癌。
图2.HR+/HER2-mBC的推荐治疗流程。OFS 卵巢功能抑制、AI 芳香化酶抑制剂、CDK4/6i 细胞周期依赖性激酶蛋白4和6抑制剂、PARPi 聚-ADP-核糖抑制剂。
专家点评：
内分泌治疗是激素受体阳性转移性乳腺癌的最有效治疗方法，但仍面临较高的原发耐药和继发耐药问题，因此治疗激素受体阳性的转移性乳腺癌仍然充满着挑战。文章首先概述了激素受体阳性的乳腺癌耐药的不同分子机制，主要包括细胞周期信号通路和PI3K/AKT/mTOR通路的活化，也存在HER2扩增、FGFR扩增、FOXA1突变等因素。针对一线内分泌治疗敏感型患者建议AI+CDK4/6i±OFS，二线内分泌治疗氟维司群±CDK4/6i或者氟维司群联合alpelisib，三线治疗内分泌联合靶向治疗（依维莫司、PARPi）或者化疗的治疗策略。总结了耐药的用药方案以及对应的临床试验结果，液体活检、组织活检的临床应用，以及在研的一些潜在有效方案。文章系统地总结了激素受体阳性转移性乳腺癌的内科治疗方案，涵盖了最新的临床试验结果，并推荐了用药流程。对于晚期患者，鼓励进行ctDNA检测，指导患者治疗。不过文章将化疗放在三线以上的治疗，值得商榷，对内分泌原发耐药的患者，化疗仍有其价值。
Ribociclib联合氟维司群和Palbociclib联合来曲唑作为HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗的匹配调整间接比较
目的：
推荐将细胞周期依赖性蛋白激酶4/6抑制剂（CDK4/6i）+内分泌治疗用于HR+/HER2-晚期乳腺癌（ABC）的一线治疗。然而，并非所有的CDK4/6i研究都报告了明显的总生存期（OS）获益，也缺乏头对头研究。有两项研究报告了一线治疗患者的OS结果。MONALEESA-3报告了一线或二线ribociclib+氟维司群（RIB+FUL）相比于安慰剂+氟维司群（PBO+FUL）明显的OS获益，而PALOMA-1报告了绝经后患者中，一线palbociclib+来曲唑（PAL+LET）相比于LET无明显的OS获益。匹配调整的间接比较（MAIC）是比较不同试验的疗效的既定方法。我们使用MAIC来比较MONALEESA-3和PALOMA-1的一线患者。
患者和方法：
根据MONALEESA-3的单个患者数据和PALOMA-1的汇总数据，构建了HR+/HER2-ABC一线患者接受RIB+FUL与PAL+LET治疗的无进展生存期（PFS）和OS的非锚定匹配调整间接比较MAIC。为了与PALOMA-1的患者相匹配，MONALEESA-3的患者仅限于入组前未接受过ABC内分泌治疗和非LET（新）辅助治疗≤12个月者。使用Kaplan-Meier和Cox回归比较PFS和OS。
结果：
来自MONALEESA-3的329名RIB+FUL组患者、178名PBO+FUL组患者与来自PALOMA-1的84名PAL+LET组患者、81名LET组患者相匹配。加权后，RIB+FUL组OS明显比PAL+LET组更长（HR，0.50；95%CI，0.32-0.77；P = 0.0020）。RIB+FUL组PFS优于PAL+LET组，尽管差异没有统计学意义（HR，0.77；95% CI，0.54-1.10；p = 0.1553）。
结论：
使用MAIC调整研究差异后，一线RIB+FUL治疗绝经后HR+/HER2-ABC患者时，OS显著优于PAL+LET。这些研究结果表明，RIB治疗的OS获益明显高于PAL。
图3.Kaplan–Meier (A) RIB+FUL 与 PAL+LET 的PFS，(B) PBO+FUL 与 LET 的PFS，(C) RIB+FUL 与 PAL+LET 的OS，(D) PBO+FUL 与LET的OS 。
表2.PFS和OS的Cox回归分析：RIB+FUL vs PAL+LET。
缩写：FUL，氟维司群；LET，来曲唑；M3，MONALEESA-3；P1，PALOMA-1；PAL，palbociclib；OS，总生存期；PBO，安慰剂；PFS，无进展生存期；RIB，ribociclib。
专家点评：
不同CDK4/6抑制剂的优劣一直充满争议，也缺乏头对头的比较给出确定结论，然而理解它们可能存在的疗效差异还是有必要的。目前一大争议就在于，部分CDK4/6抑制剂的临床试验未能得出或尚未得出OS上的获益，因此无法进行比较。MONALEESA-3研究是评估ribociclib联合氟维司群治疗初诊晚期转移性乳腺癌及辅助/新辅助内分泌治疗结束12个月后复发或二线内分泌治疗患者疗效的III期临床研究，结果显示中位PFS为20.5个月，OS为53.7个月。 PALOMA-1研究则比较的是哌柏西利加来曲唑对比来曲唑单药在一线内分泌治疗的绝经后进展期乳腺癌女性的治疗疗效，最终报道中位PFS为20.0个月，OS为37.5个月。因此比较这两个研究的结果，可以帮助我们更好理解ribociclib和哌柏西利间的疗效差异。作者采用了匹配调整间接比较（MAIC）这一方法，主要依据PALOMA-1研究中的入组条件，排除了MONALEESA-3研究中不匹配的病例。最后获得ribociclib加氟维司群组的中位PFS为27.8个月对比哌柏西利加来曲唑组的中位PFS为20.5个月，中位的OS无法评价。但MONALEESA-3研究（加权后）OS的相对风险比是0.58，而PALOMA-1研究（加权后）OS的相对风险比仅为0.83。该研究最后认为通过MAIC法比较两个研究的结果显示ribociclib较哌柏西利更具优势。当然由于MAIC法本身就是一种非直接的比较方法，这种方法很容易产生偏倚，尤其是来自入组患者特征的差异。因此该研究得出的结论仍需更多的真实世界的数据去去伪存真。
注：ribociclib及alpelisib尚未在中国获批乳腺癌适应症。本资料仅供医疗卫生专业人士学术参考，请勿分发或转发。
李曼教授：精选文献解读——2021年12月~2022年1月篇
目录
1、MONALEESA-7 Ⅲ期随机临床研究中，Ribociclib联合内分泌治疗对比单纯内分泌治疗用于绝经前和围绝经期激素受体阳性/HER2阴性晚期乳腺癌患者的总生存更新
2、激素受体阳性晚期乳腺癌患者的生活质量评价方法：当前的评价工具及未来展望
3、早期乳腺癌新辅助治疗的随机临床研究中病理完全缓解作为替代终点的评估：系统回顾和荟萃分析
4、激素受体阳性HER2阴性乳腺癌患者停用Alpelisib的因素
5、图卡替尼对比安慰剂联合曲妥珠单抗和卡培他滨治疗伴或不伴脑转移的HER2+转移性乳腺癌患者（HER2CLIMB）：最终总生存期分析
大连医科大学附属第二医院肿瘤内科主任、乳腺肿瘤内科主任
辽宁省百千万人才百人层次
中国肿瘤临床学会理事
中国临床肿瘤学会(CSCO )乳腺癌专家委员会常委
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
辽宁省医学会肿瘤分会副主任委员
辽宁省抗癌协会癌症与姑息康复医学会候任主任委员
辽宁省抗癌协会肿瘤转移委员会候任主任委员
大连市医学会肿瘤分会候任主任委员
MONALEESA-7 Ⅲ期随机临床研究中，Ribociclib联合内分泌治疗（ET）对比单纯ET用于绝经前和围绝经期激素受体（HR）+/HER2-晚期乳腺癌（ABC）患者的总生存（OS）更新
目的：
在HR+/HER2-的绝经前/围绝经期ABC患者的Ⅲ期MONALEESA-7研究中，Ribociclib联合ET显示出统计学上显著的PFS和OS获益。在方案预设的最终分析中，Ribociclib组没有达到中位OS；因此，我们延长了随访时间（中位数，53.5个月）进行了探索性OS和额外结果分析。
患者和方法：
患者随机接受ET（戈舍瑞林+非甾体芳香化酶抑制剂[NSAI]或他莫昔芬）联合Ribociclib或安慰剂。采用分层Cox比例风险模型评估OS，并采用Kaplan-Meier方法进行总结。
结果：
意向治疗（ITT）人群包含672名患者。Ribociclib组的中位OS为58.7个月，安慰剂组为48.0个月（HR 0.76；95% CI 0.61-0.96）。两组Kaplan-Meier估计的48个月OS率分别是60%和50%。亚组分析OS获益基本一致，包括接受NSAI的患者和年龄＜40岁的患者。Ribociclib组和安慰剂组停药后的后续抗肿瘤治疗平衡（77% vs. 78%）。与Ribociclib组相比，安慰剂组停药后使用CDK4/6抑制剂的比例更高（13% vs. 26%）。与安慰剂组相比，Ribociclib组首次化疗的时间明显推迟。没有观察到Ribociclib和任何一种NSAI之间的药物相互作用。
结论：
在包括年龄＜40岁的绝经前/围绝经期患者中，中位随访53.5个月，Ribociclib联合ET较单纯ET具有显著延长的OS获益持续。
表1.中止试验方案患者的后续抗肿瘤治疗
a 此类别包括接受化疗联合任何非化疗方式治疗的患者。
b 此类别包括接受激素治疗联合一种药物治疗而不接受化疗的患者；例如，后续接受PI3K抑制剂与氟维司群联合治疗的患者（Ribociclib组有1名）。
c 接受了一种以上的CDK4/6抑制剂治疗的1名Ribociclib组患者和1名安慰剂组患者。
图1 OS
A、所有患者。B、接受NSAI治疗的患者。C、接受他莫昔芬治疗的患者。m，月；PBO，安慰剂；RIB，Ribociclib；OS，总生存期。
图2.亚组OS的探索性分析
ECOG，东部合作肿瘤学组；ER，雌激素受体；mOS，中位总生存期；NR，未达到。PGR，孕激素受体；mo，月。
a ER和PGR受体状态
++ 表示患者的ER和PGR均为阳性
b 接受（新）辅助ET 2年内复发的患者。
c 先前接受过ET，接受（新）辅助ET 2年内未复发的患者。
图3.后续首次化疗的时间和无化疗生存期
（A）首次化疗时间 （B）无化疗生存期
CFS，无化疗生存期；mo，月；PBO，安慰剂；RIB，Ribociclib；TTC，至化疗时间。
图4.接受后续治疗后的PFS2
PFS2，接受后续治疗后的无进展生存期。mo，月；PBO，安慰剂。
专家点评：
MONALEESA-7研究是目前唯一仅在绝经前和围绝经期HR+/HER2-ABC患者中进行的CDK4/6抑制剂Ⅲ期研究。之前分析结果显示Ribociclib可显著改善PFS，两组中位PFS分别是23.8个月 vs. 13.0个月（HR 0.55；P＜0.001）。第2次中期分析显示两组中位OS分别是未达到 vs. 40.9个月（HR 0.71），显示Ribociclib组OS优于安慰剂组。但是由于HR+/HER2-患者自然病史长，结局可能随着时间推移而改变，因此进行了更长期的随访。中位随访53.5个月时，Ribociclib组OS获益持续，OS改善10.7个月，死亡风险降低24%，在大多数亚组中获益一致。 此外，Ribociclib还可以延缓化疗时间和PFS2，表明Ribociclib获益可超出一线治疗时期。没有观察到新的安全性信号。后续治疗中有15例安慰剂组的患者交叉到Ribociclib组治疗，这样，后续治疗中Ribociclib组和安慰剂组分别有13%和26%的患者接受CDK4/6抑制剂的治疗，可能导致OS结果的混杂，尽管如此，一线Ribociclib治疗获益依旧显著。后续的敏感性分析显示Ribociclib可降低26%的死亡风险。年轻HR+/HER2-患者预后更差，而研究亚组分析显示年龄＜40岁患者OS获益更大，两组中位OS分别是51.3个月 vs. 40.5个月（HR 0.65），更好满足了此类患者的临床需求。
HR+ABC患者的生活质量评价方法：当前的评价工具及未来展望
在评估癌症治疗时，治疗对健康相关生活质量（HRQOL）的影响越来越受重视。然而，在临床试验中患者报告的结局测量（PROM）的使用、报告和分析尚未标准化，且在临床实践中往往执行不力。我们报告了一项关于HR+ ABC患者Ⅲ期临床研究中PROM使用、报告和分析的系统性文献综述（PubMed检索：2000年1月1日至2020年8月15日）结果，并进一步查阅CDK4/6抑制剂相关出版物，用以评估HR+/HER2-患者的PROM方法。研究最初检索出88项研究，最终有32项研究纳入分析。被纳入的研究大多数（66%）是在过去5年（2015至2020年）发表的。文献中最常报告研究的药物是CDK4/6抑制剂（38%）。研究中未发现关于PROM使用、报告或分析的明确标准。最常见的PROM是欧洲癌症研究与治疗组织生活质量核心量表30（EORTC QLQ-C30；59%）和癌症治疗功能评估-乳腺（FACT-B；34%）。在报告这些差异的研究中，重要差异在于EORTC QLQ-C30 5-10分和FACT-B 8分。本综述表明，HR+ABC Ⅲ期临床研究中，PROM的使用、报告和分析仍然缺乏明确的一致性，但HRQOL在包括CDK4/6抑制剂在内的文献中备受关注。
图1.PRISMA流程图
a 如果HR+亚型的患者比例<50%，则排除研究。
HR，激素受体；QOL，生活质量。
表1. 所纳入研究的汇总
专家点评：
ABC无法治愈，治疗的主要目标是延长生存，缓解症状和尽可能改善HRQOL。由于疾病发展和潜在治疗相关毒性，评估患者报告HRQOL已经成为肿瘤临床研究中重要的治疗目标，并被美国食品药品监督管理局（FDA）视为疗效终点外的重要结局。HRQOL的评估多使用PROMs（患者报告结局工具），但目前已有PROMs还存在诸多挑战，患者死亡、治疗终止和研究结束均可影响HRQOL数据收集，如何解释丢失数据和寻找最佳统计学方法成为主要问题。汇总文献发现大多数研究使用EORTC QLQ-C30或FACT-B报告HRQOL，所有CDK4/6抑制剂研究均报告了HRQOL，结果显示CDK4/6抑制剂评分优于安慰剂或与之类似。但是研究间未使用相同评估标准，通常没有报道评分范围，且报告方法各异，因此难以进行一致评估和研究间比较。因此，有必要建立更为一致的HRQOL使用、报告和分析标准，并在未来研究中优化评估质量控制，以量化肿瘤治疗带来的HRQOL变化。
理解HRQOL与研究方案疗效之间的相关性仍然是临床未被满足的需求。疾病进展不只与相关并发症的恶化有关，也可能与HRQOL的恶化有关（比如HRQOL恶化会导致负面心理进而影响病程）。未来的HRQOL工具发展应纳入对此项关键假设的相关印证。
他山之石，可以攻玉。目前国内的临床试验对PROMs的关注度还不够。我们也应学习借鉴国际学界对PROMs的应用及发展方向的理解。这也是作为临床试验以患者为中心的科学诠释。
早期乳腺癌新辅助治疗的随机临床研究中病理完全缓解（pCR）作为替代终点的评估：系统回顾和荟萃分析
目的：
评估pCR作为早期乳腺癌新辅助治疗注册临床研究中无病生存期（DFS）和OS的替代终点。
设计：
系统回顾和荟萃分析。
数据来源：
截至2020年12月1日，Medline、Embase和Scopus的数据。
研究纳入标准：
进行单独新辅助化疗或与新辅助化疗联合其他治疗的随机临床研究，包括抗HER2药物、靶向治疗、抗血管药物、双膦酸盐和免疫检查点抑制剂。
数据提取和整合：
替性终点pCR与DFS和OS之间的研究水平相关性。
方法：
对对数转换的治疗效果评估值（DFS和OS的风险比和pCR的相对风险）进行加权回归分析，并使用决定系数（R2）来量化相关性。次要目标是探索预设亚组分析的结果异质性，根据研究中试验组的治疗类型、pCR的定义（乳腺和淋巴结 vs. 仅乳腺）以及疾病的生物学特征（HER2+或三阴性乳腺癌[TNBC]）对研究进行分层。同时对替代阈值效应进行了评估，研究了准确预测DFS或OS风险比的非无效效应所需的pCR相对风险的最小值。
结果：
纳入54项随机临床研究，分析了32611名患者。pCR的对数（相对风险）与DFS（R2=0.14，95%CI为0.00-0.29）和OS（R2=0.08，0.00-0.22）的对数（风险比）之间存在微弱的相关性。在评估的所有亚组中都发现了类似的结果，与pCR的定义、研究中试验组的治疗类型和疾病的生物学特征无关。DFS的替代阈值效应为5.19，但OS替代阈值无法估计。3项敏感性分析证实了结果的一致性，排除小型研究（入组患者<200人），排除中位随访时间短（<24个月）的研究，排除用治疗组之间pCR率的绝对差异代替pCR的相对风险的研究后结果一致。
结论：
在研究水平上，pCR尚不能替代DFS和OS。研究结果表明，在早期乳腺癌的新辅助治疗注册临床研究中，不应使用pCR作为主要终点。
图1.乳腺癌治疗疗效pCR与DFS和OS之间的相关性。每个圆圈代表1项研究，圆圈的面积与相应研究中观察到的事件数成正比,直线代表加权的回归线。
表1.主要分析、亚组分析和敏感性分析的结果
专家点评：
在新药的加速审批流程中，美国FDA支持使用pCR作为新辅助随机对照研究中DFS、EFS和OS等长期临床结局的替代终点。这是由于一项纳入12项随机对照研究（CTneoBC）的荟萃分析显示pCR和DFS及OS均有个体患者水平上的强烈相关性。但是该荟萃分析未能显示出pCR和长期结局在研究水平上显著的相关性，而一个好的替代终点应同时满足个体患者水平和研究水平的相关性。该项荟萃分析在研究水平上得出阴性结果的原因之一可能在于纳入研究较少。目前更多随机对照研究数据出炉，因此本文研究者进行了更大规模的荟萃分析，共纳入54项研究以评估pCR和长期结局在研究水平上的相关性。结果显示pCR和DFS的决定系数（R2）仅为0.14，和OS的决定系数仅为0.08，而在共识中，R2≥0.7才可认为是一个可行的替代指标。这种相关性较弱的原因可能在于pCR仅反映原发肿瘤治疗效应，而无法反映微转移灶治疗效应。此外，未达到pCR的患者未必预后不佳，如很多HR+患者较少达到pCR，但可从内分泌治疗中获得长期生存获益。因此尽管pCR这项指标可依据残留疾病情况预测患者复发风险，以甄别需要进一步强化辅助治疗的患者，但是pCR预测长期结局的作用依旧存疑。
HR+HER2-乳腺癌患者停用Alpelisib的因素
目的：
Alpelisib是一种磷酸肌醇-3激酶（PI3K）抑制剂，获批用于治疗HR+、PIK3CA突变ABC。然而，在临床研究之外，药物使用时间、最大耐受剂量以及由此而产生的临床反应可能会有很大的不同。本研究探索了Alpelisib的真实世界经验，并重点关注治疗持续时间和与癌症进展相关的因素。
方法：
确定2019年至2021年期间在我们中心接受Alpelisib治疗的患者。评估了Alpelisib治疗持续时间和停药原因，并评估了药物治疗持续时间和剂量与随后癌症进展的关系，以及Alpelisib治疗期间高血糖与癌症进展的关系。
结果：
纳入62名服用Alpelisib的女性患者（平均年龄61岁）。病情进展是停药的最主要原因，而30天内停药主要是由于不良事件（AE）。在病情进展的患者中，服用Alpelisib>90天的患者病情进展中位时间比服用Alpelisib≤90天的患者更长（187天 vs. 77天，P＜0.001）。在200天时，服用Alpelisib>90天的患者免于病情恶化的可能性比服用Alpelisib≤90天的患者更大（59% vs. 19%，P= 0.001）。中位血糖值是一个连续变量，与病情进展有关（HR 1.01，95% CI 1.00-1.02，P = 0.02）。
结论：
病情进展是停用Alpelisib的主要原因，AE是早期停用Alpelisib的主要原因。服用Alpelisib时间越短，病情进展越快。需要进一步研究以确定持续高血糖对癌症进展的影响。
图1.患者选择流程图
HbA1c 糖化血红蛋白A1c，n 数量，RBG随机血糖，RPDR研究患者数据登记
表1.患者特征
BMI 体重指数，CDK循环依赖性激酶，ICI免疫检查点抑制剂，IQR四分位数范围，n数量，SD标准差。
表2.Alpelisib治疗详情
IQR四分位数范围，n数量。
图2.Alpelisib永久性停药因素随时间变化的累积发生率曲线
图3.（A）按服用Alpelisib > 90天与≤90天分层的病情无进展的患者比例 （B）按服用Alpelisib > 60天与≤60天分层的病情无进展的
表3.Alpelisib治疗期间的高血糖
GLP-1胰高血糖素样肽，HbA1c血红蛋白A1c，IQR四分位数范围，n数量，SGLT2钠葡萄糖同向转运体-2，SD标准差，RBG随机血糖。
专家点评：
SOLAR-1研究中，和安慰剂+氟维司群相比，Alpelisib+氟维司群可显著改善PIK3CA突变患者的PFS，因而获批用于PIK3CA突变HR+/HER2-ABC的治疗。研究中Alpelisib中位治疗时间是5.5个月，中位耐受剂量248 mg/d，因此对于使用时间更短、剂量更低的患者可能疗效欠佳。研究中高血糖是导致停药的最常见原因，但是Alpelisib引起的高血糖与抗肿瘤疗效之间的关系尚不清楚。这是第一项评估Alpelisib耐受性、减量、停药率和高血糖对疾病进展影响的真实世界研究。结果显示和临床研究不同，真实世界中更多患者因AE停药（42% vs. 21%~25%），25.4%的患者在用药30天内因AE停药，中位暴露时间也短于临床研究（97天 vs. 5.1~5.5个月），结局分析显示更短的用药时间可能和更快的肿瘤进展相关。因此，处方Alpelisib时应尽量选择基础血糖控制良好的患者，治疗过程中做好AE的早期监测，并及时专科会诊对症处理，这样有助于降低Alpelisib永久停药率，达到更好的治疗获益。而高血糖对于肿瘤进展的影响还需要进一步评估。
图卡替尼对比安慰剂联合曲妥珠单抗和卡培他滨治疗伴或不伴脑转移的HER2+转移性乳腺癌患者（HER2CLIMB）：最终总生存期分析
背景：
在HER2CLIMB研究的初步分析中，在曲妥珠单抗和卡培他滨的基础上联用图卡替尼可显著改善HER2+转移性乳腺癌（MBC）患者的OS和PFS。这里报告疗效和安全性结果，包括HER2CLIMB随访的最终OS和安全性结果。
患者和方法：
HER2CLIMB是一项在包括脑转移患者在内的局部晚期或转移性HER2+乳腺癌患者中进行的随机、双盲、安慰剂对照研究。患者以2 : 1的比例随机接受图卡替尼或安慰剂联合曲妥珠单抗和卡培他滨治疗。在初步分析之后（中位随访14个月）对方案进行了修改，允许非盲分配及从安慰剂联合疗法交叉到图卡替尼联合疗法。在最后1名患者随机后约2年，对OS、PFS（由研究者评估）和安全性进行了方案预设的描述性分析。
结果：
612名患者入组HER2CLIMB试验。在29.6个月的中位随访中，图卡替尼联合组的中位OS为24.7个月，而安慰剂组为19.2个月（HR 0.73，95%CI：0.59-0.90，p= 0.004），两组2年OS率分别为51%和40%。各预设亚组的HR和整个研究人群的HR一致。两组中位PFS分别为7.6个月和4.9个月（HR 0.57，95%CI 0.47-0.70，p＜0.00001），1年PFS率分别为29%和14%。图卡替尼联合组的耐受性良好，因AE停药的比例很低。
结论：
通过进一步随访，图卡替尼联合治疗为HER2+MBC患者提供了具有临床意义的生存获益。
图1.HER2CLIMB研究人群的CONSORT图
图卡替尼联合疗法：图卡替尼、曲妥珠单抗和卡培他滨。安慰剂联合疗法：安慰剂、曲妥珠单抗和卡培他滨。
图2.KaplaneMeier估计的（A）OS和（B）PFS
CI，置信区间；HR，风险比；OS，总生存期；PFS，无进展生存期。
图3.预设亚组分析OS森林图
CI，置信区间；ECOG，东部肿瘤合作小组；HR，风险比；OS，总生存期
表1.AE总结
TEAE是指在接受第一剂研究治疗（图卡替尼/安慰剂、卡培他滨或曲妥珠单抗）时或之后以及在接受最后一剂研究治疗（即最后一剂图卡替尼/安慰剂）后30天内新出现的或恶化的事件。
TEAE，治疗期间出现的不良事件
表2.图卡替尼组发生率≥20%的AE
专家点评：
HER2+乳腺癌易于发生脑转移，约半数HER2+乳腺癌患者在病程中将发生脑转移，在接受立体定向放疗和/或全脑放疗的晚期患者中，6-12 个月的颅内进展率仍然很高。即使 HER2靶向治疗不断发展，脑转移患者仍预后不良。小分子TKI对于脑转移具有较大优势。图卡替尼是一种高选择性抗HER2 TKI。HER2CLIMB研究评估了曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和T-DM1进展后患者接受图卡替尼+曲妥珠单抗+卡培他滨治疗的疗效。研究同时入组有或无脑转移患者，包括一部分活动性脑转移患者。初次分析时研究达到全部终点，在最初480例患者中图卡替尼可使进展或死亡风险降低46%，总人群死亡风险降低34%，脑转移患者进展或死亡风险降低52%，获益可见于全部预设亚组。随访时间延长15.6个月后的分析显示图卡替尼可持续带来OS获益，中位生存获益5.5个月（24.7个月 vs. 19.2个月）。研究人群中，两组1年颅内PFS（CNS-PFS）率分别是40%和0%，活动性脑转移患者中1年CNS-PFS率分别是35%和0%，表明图卡替尼的加入可为伴或不伴脑转移患者带来获益，极大满足了临床需求。因AE导致的停药率低，严重腹泻发生率为13%，大多可控可逆。因此，新版ESMO转移性乳腺癌指南、ABC6等指南均将图卡替尼作为HER2+乳腺癌脑转移患者的优选治疗。
MCC号KIS2201161有效期2023-01-05；MCC号KIS2203265有效期2023-03-03，资料过期，视同作废。
注：Ribociclib及Alpelisib乳腺癌适应症尚未在中国大陆获批。
本材料仅供医疗卫生专业人士学术参考。
本资料目的在于提高疾病领域的相关知识，提高疾病认知的水平、非广告用途。
排版编辑：Raffle
转自：汝心飞YOUNG
苏公网安备32059002004080号
