“再挑战”这一概念是近年来肿瘤领域热门话题，随着近日2022 ASCO年会圆满落下帷幕，多项转移性结直肠癌（mCRC）再挑战研究再次引发关注。本期【爱肠学院】特邀青岛大学附属医院邱文生教授，介绍了RAS野生型mCRC三线治疗现状、再挑战策略在mCRC后线治疗中的临床应用情况，并结合2022 ASCO年会公布的最新数据，详尽解读了mCRC再挑战治疗前沿进展。
青岛市专业技术拔尖人才、青岛市市北区人大代表
青岛大学附属医院市北院区 院长
青岛大学附属医院肿瘤医院 副院长
山东省肿瘤分子与转化重点实验室 主任
国家卫健委能力建设和继续教育肿瘤学专家委员会 委员
中国临床肿瘤学会（CSCO） 理事
北京市希思科临床肿瘤学基金会 理事
中国抗癌协会肿瘤支持治疗内科专业委员会 主任委员
中华结直肠癌MDT联盟 执行主席
中国医师协会肿瘤科普专业委员会 副主任委员
CSCO免疫治疗专家委员会 副主任委员
中国癌症基金会肿瘤心理协作组 副组长
山东省抗癌协会 副理事长
山东省医学会肿瘤分会 副主任委员
中华结直肠癌MDT联盟山东分盟 主席
山东省抗癌协会姑息治疗分会 主任委员
西妥昔单抗再挑战方案继续获2022版CSCO指南推荐，为临床应用提供重要指导
邱文生教授：近期，2022版《CSCO结直肠癌诊疗指南》已公布，针对之前未行西妥昔单抗治疗、已接受过奥沙利铂和伊立替康治疗的MSS或MSI-L/pMMR RAS/BRAF野生型转移性结直肠癌（mCRC）患者，三线治疗推荐方案不变，I级推荐仍为西妥昔单抗±伊立替康，证据级别非常高，IA类证据，瑞戈非尼、呋喹替尼以及曲氟尿苷替匹嘧啶同样也获得了推荐。针对之前接受过西妥昔单抗治疗的RAS/BRAF野生型mCRC患者，新版CSCO指南推荐的再挑战方案有西妥昔单抗±伊立替康（III级推荐，3类证据）[1]，具有重要临床意义，为临床应用提供了重要指导。
系列研究出色表现逐步夯实西妥昔单抗再挑战策略
邱文生教授：抗EGFR单抗的耐药主要由RAS和EGFR胞外域突变克隆驱动，抗EGFR单抗治疗期间出现的RAS突变和EGFR胞外域克隆会随着抗体停用而消退，导致RAS/EGFR等位基因的耐药突变丰度下降，从而恢复抗EGFR单抗治疗的敏感性。抗EGFR单抗再挑战策略是对既往接受过抗EGFR单抗治疗的RAS野生型mCRC患者的一种新兴策略，可丰富用药选择。
数项临床研究证实了西妥昔单抗再挑战策略的可行性和良好耐受性。II期单臂临床研究（CRICKET）前瞻性评估了一线西妥昔单抗+伊立替康耐药的RAS/BRAF野生型mCRC三线再挑战的疗效和安全性。结果显示，28例患者中6例部分缓解（PR），9例疾病稳定（SD），有效率21%，疾病控制率（DCR）54%，中位无进展生存期（mPFS）3.4个月，中位总生存期（mOS）9.8个月，提示再挑战策略的有效性。且ctDNA RAS野生型mCRC患者的mPFS显著长于RAS突变型患者，分别为4.0个月和1.9个月[2]。
2021年JAMA Oncol报道的CAVE研究是旨在评估后线应用西妥昔单抗再挑战联合Avelumab在先前接受过至少两线标准治疗失败的RAS 野生型mCRC患者中的疗效与安全性。结果显示，其在ctDNA RAS/BRAF野生型mCRC患者中疗效更好，mOS达到16.1个月，mPFS 4.3个月，DCR 73%，并且在39%的患者中PFS超过6个月[3]。
Ⅲ期研究（FIRE-4）评估了接受FOLFIRI+西妥昔单抗一线治疗得到缓解的患者，在三线再应用西妥昔单抗的缓解情况，研究正在进行中，期待结果早日揭晓[4]。
与RAS野生型mCRC患者相比，RAS突变型mCRC患者因缺乏有效的靶向治疗选择而预后欠佳。近期的液体活检相关研究表明，在疾病的克隆进化过程中，RAS突变型克隆可能会在血浆中消失，并出现以血浆ctDNA中RAS野生型克隆普遍存在为特征的时间窗，即RAS突变型重新转为RAS野生型，研究者们提出了一个全新的概念——“RAS突变清除”，也称之为“Neo-RAS”。有研究表明，在以西妥昔单抗为基础的治疗后肿瘤转为RAS突变型状态的患者，当二线治疗病情出现进展后，再次检测RAS/BRAF的突变状态，如果RAS基因从突变型转为野生型，此时患者再次接受以西妥昔单抗为基础的治疗仍有效。
再挑战治疗前需关注的几个要点包括分析RAS突变状态、清楚既往抗EGFR治疗的缓解情况，以及精准筛选获益人群。
直击前沿，ASCO再挑战进展带来思考与启发
邱文生教授：再挑战治疗是实现“药尽其用”的方法之一，前面已提及抗EGFR单抗再挑战治疗的理论依据和临床应用情况，目前多项临床研究也在火热进行中，为我们带来了更多思考和启发。
2021 ASCO年会公布了两项再挑战治疗研究，其中CHRONOS研究为ctDNA检测指导下抗EGFR单抗再挑战治疗mCRC的前瞻性II期研究，结果显示，帕尼单抗再挑战的ORR 30%，DCR 63%，mPFS 16.4周[5]。另一项摘要3577研究探索了液体活检驱动的抗EGFR单抗再挑战策略在三线及以上临床实践中的应用，研究入组20例患者，其中14例RAS/BRAF野生型，6例KRAS突变。11例患者（78.6%）接受伊立替康+西妥昔单抗治疗，3例患者（21.4%）接受帕尼单抗单药治疗。结果显示，mOS 7个月，mPFS 3个月，ORR 27.3%，DCR 54.5%[6]，研究证实抗EGFR单抗再挑战策略在临床实践中可行。
在刚落幕的2022 ASCO年会上，与会专家就2项抗EGFR单抗再挑战治疗研究结果展开了讨论。第一项是MD安德森癌症中心的研究者设计的II期研究，该研究评估了在既往接受EGFR抑制剂治疗≥16周并随后进展的RAS/BRAF野生型、MSS、难治性mCRC患者中使用EGFR抑制剂帕尼单抗再挑战联合/不联合曲美替尼的疗效和安全性。根据研究前ctDNA状态，患者入组A、B、C三组，A组患者在研究开始时有获得性EGFR ECD突变但无RAS/BRAF/MAP2K1突变，B组患者为获得性RAS/BRAF/MAP2K1突变患者，C组患者在研究开始时没有任何获得性耐药突变，允许A组和C组患者在疾病进展时交叉。研究共入组54例患者，52例可评价疗效，A组3例、C组30例患者均接受帕尼单抗治疗，B组19例患者接受帕尼单抗联合曲美替尼治疗。主要研究终点是根据RECIST v1.1评估的ORR。结果显示，安全性上，无4级治疗相关不良事件（TRAE）发生。疗效上，在研究开始时没有任何获得性耐药突变的C组患者的ORR为20%，DCR为67%，这一疗效超过了当前的三线标准方案。相比之下，B组患者无缓解，DCR为63%，这意味着帕尼单抗联合曲美替尼治疗不能改善获得性耐药患者的结局，尚需继续探索阻断下游MAPK的替代方法。此外，在研究开始时有获得性EGFR ECD突变但无RAS/BRAF/MAP2K1突变的A组患者的ORR为0%，DCR为67%，这提示虽然帕尼单抗有可能阻断西妥昔单抗引起的EGFR ECD突变，但这些单独的突变并不常见，并且无有效性信号[7]。
另外一项再挑战研究——REMARRY和PURSUIT试验由日本研究者设计开展，进行该研究主要是基于目前在抗EGFR单抗治疗期间或之后血浆RAS（pRAS）转化为阳性的RAS/BRAF野生型mCRC患者中再挑战疗效尚不明确。研究评估了帕尼单抗+伊立替康再挑战疗效，主要终点是根据RECIST v1.1确认的ORR，无效ORR为10%，预期ORR为25%。结果显示，在既往抗EGFR单抗治疗后疾病进展的31例pRAS野生型患者中，5例出现经证实的缓解，ORR 16%，在7例pRAS突变型患者中没有观察到缓解，ORR 0%（P=0.25）。研究未达到主要终点，与预期ORR 25%存在差距。然而，既往抗EGFR单抗治疗后进展的pRAS野生型患者可能从再挑战中获益，这意味着即使在抗EGFR单抗治疗期间或之后，如果pRAS变为阳性，则无缓解或缓解更差[8]。
以上临床研究结果证实了抗EGFR单抗再挑战策略的可行之处，但目前多数关于再挑战的研究证据等级较低，未来还需要开展更多大型前瞻性研究进一步验证其有效性和安全性。从疗效角度考虑，精准识别再挑战潜在获益人群的特征、细化再挑战的准入标准、探索不同联合方案的有效性是未来需要努力的方向。
[1] 2022版《CSCO结直肠癌诊疗指南》.
[2] Cremolini C, Rossini D, Dell'Aquila E, et al. Rechallenge for Patients With RAS and BRAF Wild-Type Metastatic Colorectal Cancer With Acquired Resistance to First-line Cetuximab and Irinotecan: A Phase 2 Single-Arm Clinical Trial. JAMA Oncol. 2019 Mar 1;5(3):343-350.
[3] Martinelli E, Martini G, Famiglietti V, et al. Cetuximab Rechallenge Plus Avelumab in Pretreated Patients With RAS Wild-type Metastatic Colorectal Cancer: The Phase 2 Single-Arm Clinical CAVE Trial. JAMA Oncol. 2021 Oct 1;7(10):1529-1535.
[4] Metastatic Colorectal Cancer (RAS-wildtype) After Response to First-line Treatment With FOLFIR Plus Cetuximab (AIO-KRK-0114)（NCT02934529）.
[5] Phase II study of anti-EGFR rechallenge therapy with panitumumab driven by circulating tumor DNA molecular selection in metastatic colorectal cancer: The CHRONOS trial. 2021 ASCO, Oral Abstract Session, abs 3506.
[6] Liquid biopsy-driven anti-EGFR rechallenge in patients with metastatic colorectal cancer. 2021 ASCO, Poster Session, abs 3577.
[7] Phase 2 study of anti-EGFR rechallenge therapy with panitumumab with or without trametinib in advanced colorectal cancer. 2022 ASCO, Poster Discussion Session, abs 3520.
[8] Plasma RAS dynamics and anti-EGFR rechallenge efficacy in patients with RAS/BRAF wild-type metastatic colorectal cancer: REMARRY and PURSUIT trials. 2022 ASCO, Poster Discussion Session, abs 3518.
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