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ASCO/EHA数据闪耀登场！【NEJM】伊布替尼/苯达莫司汀/利妥昔单抗治疗老年初治套细胞淋巴瘤的SHINE研究结果

2022年06月05日

来源：聊聊血液

套细胞淋巴瘤是B细胞非霍奇金淋巴瘤的一种亚型，目前无法治愈。大多数套细胞淋巴瘤患者年龄较大，不适合积极治疗或自体干细胞移植，导致临床结局不佳。现行指南建议老年患者采用侵袭性较低的一线治疗，如BR（苯达莫司汀+利妥昔单抗）、R-CHOP（利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松）或VR-CAP（硼替佐米、利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星和泼尼松）。苯达莫司汀+利妥昔单抗联合治疗已成为套细胞淋巴瘤最常用的一线治疗方案之一，PFS长于R-CHOP（分别为35.4和22.1个月）且安全性更好。

两项独立的观察性研究显示，在BR诱导治疗后加用利妥昔单抗维持治疗可延长PFS和OS，但与一项前瞻性随机研究的结果相反；这些观察性研究的结果与R-CHOP后利妥昔单抗维持治疗的获益也相一致。

伊布替尼单药是一种口服BTK抑制剂，以其持久的活性改变了复发/难治性套细胞淋巴瘤患者的治疗，尤其是在首次复发时使用。一项纳入17例未经治疗的复发/难治性套细胞淋巴瘤患者的1b期研究显示，在苯达莫司汀和利妥昔单抗治疗的基础上加用伊布替尼安全有效，76%的患者完全缓解。

那么在大样本量研究中伊布替尼/苯达莫司汀/利妥昔单抗联合方案治疗老年初治套细胞淋巴瘤的疗效和安全性如何？近日新英格兰医学杂志报道了国际性、随机、双盲、3期SHINE研究的初步结果，该研究在初治的老年（≥65岁）套细胞淋巴瘤患者中，评价了伊布替尼联合苯达莫司汀和利妥昔单抗后利妥昔单抗维持治疗VS安慰剂联合苯达莫司汀和利妥昔单抗后利妥昔单抗维持治疗。

研究设计

研究结果

患者和治疗

2013年5月至2014年11月，共有来自北美、南美、欧洲和亚太地区183个试验中心的523例患者接受了随机化（伊布替尼组261例，安慰剂组262例），其中519例患者接受了至少一剂伊布替尼或安慰剂。患者中位年龄71岁，两组患者基线特征平衡良好（表1）。

截至初步分析的数据截止日期（2021年6月30日），所有患者的中位随访时间为84.7个月。伊布替尼组209例患者(80.7%)接受了所有6个周期的苯达莫司汀和利妥昔单抗诱导治疗，206例患者(78.9%)接受了至少1个周期的利妥昔单抗维持治疗；安慰剂组中215例患者(82.7%)接受了所有6个周期的苯达莫司汀和利妥昔单抗诱导治疗，210例患者(80.2%)接受了至少1个周期的利妥昔单抗维持治疗。伊布替尼组和安慰剂组的中位治疗持续时间分别为24.1个月和34.1个月，中位相对剂量强度分别为95%和98%。共有54%的患者接受了预防性抗感染药物治疗。

截至数据截止日期，伊布替尼组和安慰剂组分别有220例(84.3%)和201例(76.7%)患者中止所有试验治疗。最常见的停药原因为不良事件（伊布替尼组和安慰剂组分别有39.5%和24.0%）、疾病进展或复发（分别为10.7%和34.7%）、撤回知情同意（13.0%和8.0%）和死亡（10.0%和5.7%）。

疗效

伊布替尼组和安慰剂组分别共有116例(44.4%)和152例(58.0%)患者发生疾病进展或死亡。伊布替尼组研究者评估的中位PFS为80.6个月，安慰剂组为52.9个月（疾病进展或死亡的分层风险比为0.75；P= 0.01）（图1A)。

在多数预先指定的亚组中，伊布替尼组较安慰剂组有PFS获益（图2），但也有部分亚组无获益，特别是简化MIPI评分高危患者和TP53突变患者未见明显获益。

伊布替尼组的171例患者(65.5%)和安慰剂组的151例患者(57.6%)中达到完全缓解(P= 0.06，研究者评估)，两组达到客观缓解的患者比例也相似（伊布替尼组为89.7%，安慰剂组为88.5%）。此外两组分别有162/261例(62.1%)和148/262例(56.5%)患者为MRD阴性。

截至数据截止日期，伊布替尼组和安慰剂组分别有104例(39.8%)和107例(40.8%)患者死亡，两组总生存期相似（死亡风险比= 1.07）（图1B)。伊布替尼组和安慰剂组的7年OS率分别为55.0%和56.8%。两组分别有30例(11.5%)和54例(20.6%)患者死于疾病进展；治疗期间两组分别有58例(22.2%)和70例(26.7%)患者因疾病进展或不良事件死亡；治疗后随访期间两组分别有46例(17.6%)和37例(14.1%)患者死亡。事后分析显示，仅纳入治疗期间因疾病进展或不良事件导致死亡的原因特异性生存风险比为0.88。

伊布替尼组52例(19.9%)和安慰剂组106例(40.5%)接受二线治疗；伊布替尼组52例患者中有6例(12%)接受二线伊布替尼治疗，安慰剂组106例患者中41例(39%)接受二线BTK抑制剂治疗（34例伊布替尼治疗，4例阿卡替尼，3例泽布替尼）。

安全性

治疗期间伊布替尼组和安慰剂组分别有81.5%和77.3%的患者发生3-4级不良事件，最常见的3级或4级不良事件（定义为任一组中发生率≥10%的事件）为中性粒细胞减少（伊布替尼组和安慰剂组分别为47.1%和48.1%）、肺炎（分别为20.1%和14.2%）、淋巴细胞减少（16.2%和11.9%）、贫血（15.4%和8.8%）、血小板减少（12.7%和13.1%）、皮疹（12.0%和1.9%）和白细胞减少（10.0%和11.2%）（表2）。

临床关注的BTK抑制剂不良事件，伊布替尼组和安慰剂组房颤患者比例分别为13.9%和6.5%，高血压分别为13.5%和11.2%，腹泻分别为46.3%和36.9%，大出血分别为5.8%和4.2%，关节痛分别为17.4%和16.9%。此外每组各有1例患者出现肺囊虫肺炎，两组分别有4例和1例曲霉菌感染。

治疗期间的不良事件是伊布替尼组28例患者(10.7%)和安慰剂组16例患者(6.1%)的主要死亡原因（表3）。在这些事件中，两组分别有3例和5例患者死于心脏器官疾病。在整个试验期间，伊布替尼组20.8%的患者和安慰剂组18.8%的患者发生第二原发肿瘤，伊布替尼组2例患者和安慰剂组3例患者发生MDS/AML。5例患者死于新冠病毒，其中伊布替尼组3例发生在治疗期间，安慰剂组2例发生在治疗期后。

患者报告的结局

根据FACT-Lym量表的淋巴瘤分量表评估，两组在至恶化时间方面无显著差异（风险比= 1.02）。

讨论

SHINE研究显示，在苯达莫司汀+利妥昔单抗和利妥昔单抗维持治疗的基础上，加用每日一次伊布替尼可显著延长中位PFS达2.3年（6.7年vs.安慰剂组4.4年），该结果长于R-CHOP、VR-CAP或BR等常用方案的已发表数据（中位PFS为1.5-3.5年）。此外PFS曲线的分离发生在治疗开始后的第一年内，且在整个7年的中位随访期间持久获益。

然而与安慰剂组相比，简化MIPI评分高危患者在伊布替尼组没有明显获益。此外母细胞样或多形性组织学特征及TP53突变是两组的不良风险因素，但结果需要进一步评估，因为本试验没有足够效力来比较这些亚组的PFS。

伊布替尼组的CR率更高（65.5%）但无统计学差异。伊布替尼组的缓解持续时间长于安慰剂组，很可能是由于诱导期后持续伊布替尼治疗可控制疾病。两组的总生存期相似，伊布替尼组因疾病进展或不良事件死亡的总百分比（22.2%）略低于安慰剂组(26.7%)；具体而言，伊布替尼组因不良事件导致的死亡多于安慰剂组(10.7% vs. 6.1%)，而安慰剂组因套细胞淋巴瘤导致进展的死亡更多（11.5% vs. 20.6%）。在治疗后随访期间，伊布替尼组竞争风险导致死亡的发生率略高于安慰剂组（17.6% vs. 14.1%）。总的来说，在本试验中位71岁的老年患者人群中，两组的死亡原因均无明显模式差异，但作者认为，总生存期的结果也可能受到后续抗淋巴瘤治疗的影响。

鉴于当前标准化疗的无进展生存期更短，初始治疗缓解后的无进展生存期延长可为患者提供更好的持久疾病控制机会，以预防或延迟复发。

加入伊布替尼后的疗效改善但也伴随着额外的毒性作用，其不良事件与单药伊布替尼、苯达莫司汀和利妥昔单抗的已知特征一致。在前6个月内，两组的感染（尤其是肺炎）发生率相似，但在维持期伊布替尼组的发生率高于安慰剂组。极少数情况下感染还具有致死性，表明在识别和治疗这些不良事件时仍需要警惕，具体策略可能包括早期检测和治疗感染、充分预防和在诱导和维持治疗期间监测免疫球蛋白水平。在伊布替尼联合治疗中剔除化疗也可能降低严重感染的风险。

伊布替尼组房颤（BTK抑制剂预期不良事件）的发生率(13.9%)高于安慰剂组(6.5%)。但在长期随访期间，两组的高血压、关节痛和大出血发生率均相似。此外尽管伊布替尼组的不良事件和相关停药事件多于安慰剂组，但两组的患者报告结局相似，证实本试验联合方案的安全性可耐受。

鉴于伊布替尼中位治疗2年即可达到显著PFS获益（中位6.7年），作者认为伊布替尼连续治疗可能并非必须。因此需要进一步探索的一个假设，就是限时（time-limited）使用伊布替尼，从而保持疗效但避免持续的毒性作用和连续治疗的成本。

总的来说，3期SHINE研究表明，伊布替尼联合苯达莫司汀和利妥昔单抗后利妥昔单抗维持治疗是≥65岁且不适合自体干细胞移植的套细胞淋巴瘤患者的有效一线治疗。

参考文献

Michael L Wang,et al.Ibrutinib plus Bendamustine and Rituximab in Untreated Mantle-Cell Lymphoma.N Engl J Med . 2022 Jun 3. doi: 10.1056/NEJMoa2201817.

2022年06月06日

李丽

山西白求恩医院 | 肿瘤内科

伊布替尼/苯达莫司汀/利妥昔单抗治疗老年初治套细胞淋巴瘤的SHINE研究结果