移植物抗宿主病（GvHD）是异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）的主要并发症。目前虽糖皮质激素为一线疗法，但仍有50%的患者无法缓解，同时激素治疗相关毒副反应亦会显著影响患者的生活质量。芦可替尼是一种JAK1/2抑制剂，已在多项研究中显示对GvHD的强大疗效。2022年欧洲血液学会（EHA）年会于6月9日~11日以线上与线下结合的形式正式召开。会议汇集国内外血液病学专家，并公布最新的临床及科研成果。本次大会期间公布了多项芦可替尼治疗GvHD的临床研究，为激素难治或依赖的移植后患者GvHD的治疗提供了新的治疗选择。【肿瘤资讯】第一时间筛选重要研究特作梳理，以供参考。
研究一： REACH 3研究数据更新：激素难治或依赖cGvHD患者接受芦可替尼治疗后，激素减量/停药效果更显著
标题：RUXOLITINIB DEMONSTRATES A GREATER CORTICOSTEROID-SPARING EFFECT THAN BEST AVAILABLE THERAPY IN PATIENTS WITH CORTICOSTEROID-REFRACTORY/DEPENDENT CHRONIC GRAFT-VS-HOST DISEASE
摘要号：P1389
发布日期：2022年5月12日
背景
慢性移植物抗宿主病(cGvHD)是异基因造血干细胞移植受者的主要并发症。中或重度 cGvHD的推荐疗法为全身性皮质类固醇激素(CS)单药或联合钙调神经磷酸酶抑制剂(CNI)。由于CS治疗相关并发症的频发和对生活质量的影响，建议限制CS使用。此外，约半数患者发展为CS难治/依赖(SR/D)，因而需二线治疗。芦可替尼(RUX)是一种JAK1/2抑制剂，在REACH3 III期研究(NCT03112603)中对SR/D cGvHD患者显示出优于最佳可用疗法 (BAT)的强大疗效 (Zeiser NEJM 2021)。
目标
评估REACH 3研究RUX与BAT对SR/D cGvHD患者CS使用的影响。
方法
年龄≥12岁的中重度SR/D cGvHD患者按1:1随机分配至RUX 10 mg bid组（n=165）或研究者选择的BAT组（n=164），联合CS±CNI进行24周疗程的治疗，记录并分析最佳总体反应(BOR）。
结果
患者基线特征包括体重指数(BMI)和CS剂量，RUX和BAT两组间大致平衡。中位BMI（RUX vs BAT）：获得缓解患者 22.7 vs 23.3；无缓解患者 22.4 vs 22.1；中位CS剂量（mg/天，RUX vs BAT）：获得缓解患者 30 vs 30；无缓解患者 33.9 vs 35。RUX和BAT组的获得缓解患者相比，RUX组合并更严重的疾病(56.3% vs 44.4%)。总体而言，中位CS剂量随时间推移而减少。较之于BAT治疗组，RUX治疗组患者中位CS剂量较基线下降更多。根据BOR分层评估，CS剂量变化在RUX和BAT组获得缓解患者中相似，但在BAT与RUX无缓解患者中较小。随时间推移，RUX组发生缓解患者的CS剂量减少中位数百分比更大。
在任何时间点，CS剂量较基线减少50%以上的患者比例在RUX和BAT组均相似（81.2% vs 79.9%），包括在RUX和BAT获得缓解患者中（81.7 % 与 86.9%），BAT与RUX未缓解患者则较低（69.2% vs 79.5%）。RUX组比BAT组更早实现CS剂量减少≥50%，中位时间分别为1.9个月和2.4个月。
RUX组与BAT组相比，任何时间点CS剂量≤7.5 mg/天的患者比例均更高（71.5% vs 61.6%），且在2组获得缓解者间相似（69.8% vs 71.7%），在BAT与RUX未缓解患者中则较低（46.2% vs 76.9%）。此外，RUX较之于BAT带来了更高的CS中止率（48.5% vs 35.4%），根据环节情况分层评估结果相似，获得缓解患者（42.9% vs 33.3%）和未缓解患者者（66.7% vs 38.5%）。
结论
较之于BAT，RUX带来了CS剂量更快和更大程度的减少，且更多RUX治疗的患者停止CS治疗。无论反应如何，RUX治疗的患者CS剂量减少类似。
图1：cGVHD患者接受RUX和BAT治疗对CS剂量使用的影响
研究二： 真实世界回顾性研究：芦可替尼治疗GvHD患者的感染相关并发症总结
标题：REAL-WORLD RETROSPECTIVE ANALYSIS OF INFECTIOUS COMPLICATIONS AFTER RUXOLITNIB USE IN ACUTE AND CHRONIC GRAFT-VERSUS-HOST DISEASE
摘要号：P1372
发布日期：2022年5月12日
背景
移植物抗宿主病（GvHD）是异基因造血干细胞移植的主要并发症。近期REACH2 和REACH3临床试验证实了选择性JAK1/2抑制剂芦可替尼(Ruxo)在类固醇难治性急性(aGvHD) 和慢性GvHD(cGvHD)中的疗效。JAK/STAT信号通路在抗感染免疫反应中起着关键作用。因此，临床上接受Ruxo治疗的GvHD患者亦存在相关感染风险。
目标
评估Ruxo治疗GvHD患者的安全性（感染为主）。
方法
回顾性分析单中心2019年1月至2021年8月使用Ruxo治疗的GvHD患者的数据。
结果
研究纳入47例患者。Ruxo启动治疗时患者的中位年龄为43岁（范围4-66岁），7例儿童，67%为男性； 90%患者存在血液系统恶性肿瘤原发病；供者类型分布均衡；55%患者进行清髓预处理。包括4例aGvHD和43例cGvHD（77%既往诊断aGvHD）。中位随访时间为9个月。
4例aGvHD患者中有4例消化道受累、3例皮肤受累；2例始于类固醇治疗失败；另外2例为3线治疗。43例cGvHD患者中有20例皮肤受累、12例肺部受累、11例肝脏受累、11例眼部受累、9例消化系统受累、8例关节受累和3例黏膜受累，77%的患者经历多发GvHD。 Ruxo启动治疗前，平均每个患者尝试了3种及以上的治疗方案。
Ruxo治疗的中位持续时间为7个月。75%的患者发生了76起感染并发症，58%的患者出现3级及以上严重并发症，至首次感染（≥ 3级）的中位时间为1.5months。多数感染源自呼吸道（37%）和泌尿道（16%）。在61%的并发症中，未发现感染原。共5次并发症导致脓毒性休克。18例（38%）发生巨细胞病毒（CMV）再激活，1例出现全身性腺病毒感染，无一例接受CMV病毒再激活预防治疗。7例患者观察到侵袭性真菌感染，其中3例进行了抗真菌预防。其他毒性包括血液学毒性（29%，≥ 3级）、AST/ALT升高（17%，≥ 3级）和GGT升高（8.5%，≥ 3级)。17例(36%)患者停止治疗。最常见的原因为毒性(17%)和疗效欠佳(8.5%)。20例患者（43%）死亡，10例（21%）归因于GvHD进展，6例（13%）归因于感染。在多因素分析中，仅3级及以上级别感染对死亡率的影响具有统计学意义（p=0.027；HR 10.037）。
结论
本队列中的感染并发症发生率高于REACH2和REACH3研究报道的数据，尤其是3级及以上感染，提示Ruxo治疗的人群既往接受过多线治疗且类固醇使用剂量更高。感染病原体包括细菌、病毒和真菌，可能和Ruxo对固有免疫的影响相关。这类患者或能受益于CMV 预防措施。对感染风险和抗生素预防进行仔细评估可能使部分患者获益。
研究三：单中心回顾性研究：芦可替尼治疗cGvHD患者的疗效和安全性
标题：RETROSPECTIVE ANALYSIS OF THE EFFICACY AND SAFETY OF RUXOLITINIB IN CHRONIC GRAFT VERSUS HOST DISEASE (CGVHD). A SINGLE-INSTITUTION EXPERIENCE
摘要号：PB2179
发布日期：2022年5月12日
背景
GvHD是移植相关并发症和死亡的主要原因。虽然皮质类固醇为一线标准治疗，但50%的患者仍无法完全缓解。目前对于应将哪种治疗作为二线及以上治疗方案尚无共识。正因如此，基于不同研究的最新结果以及与较之于替代疗法的安全谱，芦可替尼通常定位为挽救疗法。
目标
评估接受芦可替尼作为挽救治疗的cGvHD患者6个月和12个月时的总缓解率(ORR)和不良事件(AEs)。
方法
本项单中心研究回顾性分析了2017年1月至2021年12月在西班牙vigo Álvaro Cunqueiro 医院接受芦可替尼治疗的cGvHD患者数据。使用SPSS进行统计分析。cGvHD分期基于美国国立卫生研究院(NIH)疾病严重程度评分。AE根据通用术语标准(CTCAE)进行分级。
结果
研究队列包括14例患者。中位年龄为54岁，78.6%为男性。接受造血干细胞移植(HSCT) 的患者最常见诊断为骨髓增生异常综合征(35.7%)。分别有78.6%（11例）、24.6%（3例）患者采用了减量和清髓预处理方案。cGvHD平均发病时间为HSCT后21个月，发病至芦可替尼启动的中位时间为44个月。几乎所有患者患有中度（71.4%）或重度（21.4%）疾病。最常见受累器官为皮肤，占64.3%。患者在芦可替尼前平均接受了3种治疗方案。在既往治疗中，泼尼松（92.9%）、他克莫司（50%）、西罗莫司（50%）和体外光分离置换法（35.7%）为最常用的治疗方案。57.1%（n=8）的患者能够减量（n=2）或停药（n=4），并停用其他免疫抑制剂（n=2）。
6个月后患者的ORR为64.3%，完全缓解(CR)率为35.7%，部分缓解(PR)率为28.6%。 12个月后患者的ORR为42.8%，CR为35.7%，PR为7.1%。1年时，35.7%的患者治疗失败，包括4例cGvHD进展，其中1例死亡。
71.4%的患者出现血细胞减少，为最常见的AE，仅21.4%的患者为3-4级。最常见的血细胞减少为贫血（42.8%），其次为中性粒细胞减少（35.7%）和血小板减少（14.2%）。42.8% 的患者出现9种感染性并发症且需入院，最常见为肺炎。感染性并发症导致2例死亡。其他 AE包括：无需入院的泌尿系统感染 (2例)、巨细胞病毒血症 (1例)、单纯疱疹病毒再激活 (1例)、深静脉血栓栓塞 （1例)、腹泻 (1例)、皮肤萎缩（2例）和毛囊炎（2例）。上述AE均未导致芦可替尼停药。
结论
本研究中芦可替尼治疗cGvHD患者获得了50%以上的ORR，且在一年治疗中维持疗效。除有效性外，芦可替尼还支持皮质激素依赖患者的剂量减少或停药。芦可替尼耐受具有良好的耐受性和安全性。
研究四：芦可替尼联合糖皮质激素作为一线方案治疗儿童GvHD患者的单中心回顾性研究
标题：RUXOLITINIB COMBINED WITH GLUCOCORTICOID IN THE FIRST-LINE TREATMENT OF GRAFT-VERSUS-HOST DISEASE IN CHILDREN: A SINGLE CENTER RETROSPECTIVE STUDY
摘要号：P1327
发布日期：2022年5月12日
背景
芦可替尼治疗GvHD具有一定的优势和潜力。芦可替尼可抑制T细胞分泌炎性因子、增加受体调节性T细胞（Tregs）数量，进而介导免疫耐受。此外，芦可替尼还可减少T细胞表面相关趋化因子或趋化因子受体，进而影响T细胞迁移。一项多中心回顾性研究显示，芦可替尼治疗糖皮质激素耐药aGvHD和cGvHD的有效率分别达81.5%和85.4%。目前，尚无芦可替尼联合糖皮质激素作为一线方案治疗儿童GvHD的报道。
目标
探索芦可替尼联合糖皮质激素治疗儿童GvHD的疗效和安全性。
方法
对本中心17例异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）后发生GvHD的病例进行回顾性分析。观察早期应用芦可替尼联合糖皮质激素的临床疗效及不良反应。
结果
17例患者的中位治疗时间为47天（范围24-380天），中位发病时间为7天（范围4-90天）。总有效率为94.1%，完全缓解率为58.8%，部分缓解率为35.3%。联合治疗期间血细胞减少发生率为41.1%，EBV感染率为35.2%，CMV感染率为29.4%，出血性膀胱炎发生率为11.8%。中位随访时间为230天。一例死于IV度aGvHD，其他16例存活。6月总生存率为94.1%。
结论
芦可替尼联合糖皮质激素治疗儿童GvHD安全有效，有望成为一线抗GvHD疗法。
研究五：急性胃肠道GvHD（GI-GvHD）的药物缓解率和预后影响因素
标题：RESPONSE RATES AND PROGNOSTIC FACTORS IN ACUTE GASTROINTESTINAL GRAFT-VERSUS-HOST DISEASE
摘要号：P1340
发布日期：2022年5月12日
背景
GvHD是异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）的主要致死性并发症。大剂量类固醇为急性GvHD的标准一线治疗方案，但50%为类固醇难治性(SR)病例，且常累及胃肠道(GI)，患者缓解率和总体生存率较低。目前暂无GvHD的标准二线疗法。
目标
评估GI-GvHD患者的疗效和预后影响因素。
方法
GI-GvHD经临床和或组织学诊断并按MAGIC标准分级。开始治疗后3天内进展或5天内未改善的患者被定义为无缓解患者。一线治疗后时间为从一线治疗第一天起的 4 周。通过 Kaplan-Meier方法评估生存。在单因素分析中，使用Log rank检验比较 OS；在多因素分析中，对OS进行Cox比例风险回归模型分析。p<0.05为具有统计学显著性。
结果
2016年至2021年间，351例患者接受了allo-HCT，其中67例患有GI-GvHD。GI-GvHD 发病的中位时间为37天（范围7-92天）。15例为4度，20例为3度，13例为2度和19例为1度。虽一线皮质类固醇治疗带来了68.6%的ORR，仍有50.8%的患者接受二线治疗，其中30%接受抗胸腺细胞球蛋白（ATG）治疗，13.4%接受英夫利昔单抗治疗，7.5%接受芦可替尼治疗。芦可替尼、英夫利昔单抗和ATG的缓解率分别为80%、55.6%和35%。芦可替尼治疗中位OS为4个月，GI-GvHD 3-4度较之于1-2度患者明显生存更差（2个月 vs 11 个月，p=0.018）。无缓解患者的OS明显低于获得缓解患者（1年总生存率 3.7% vs 41.2%，p<0.001）。单因素分析结果显示，性别、无缓解和3-4 度GI-GvHD与死亡风险增加显著相关，但多因素分析仅无缓解为OS的独立预后因素。
结论
一线治疗失败的GI-GvHD和3-4度GI-GvHD患者临床预后较差，治疗无缓解与OS更差独立相关。
图2：GI-GvHD级别和一线疗效与生存的相关性
研究六： 美国cGvHD医保患者的住院负担、费用及合并症分析
标题：BURDEN OF HOSPITALIZATION, COSTS AND CO-MORBIDITIES IN MEDICARE PATIENTS WITH CHRONIC GRAFT VERSUS HOST DISEASE: ANALYSIS OF NATIONAL IN-PATIENT HOSPITAL DATABASE
摘要号：PB2333
发布日期：2022年5月12日
背景
慢性移植物抗宿主病 (cGvHD)是异基因造血干细胞移植的严重并发症，对患者全身多种器官产生影响并导致生活质量下降。
目标
分析cGvHD医保患者的住院时间、总费用和合并症。
方法
利用HCUP的NIS数据集明确cGvHD患者的住院人次。使用Elixhauser评分评估30种合并症。评估结果包括住院时间(LOS)、总费用、合并症评分、死亡率和急诊就诊次数。
结果
预计5950人因诊断cGvHD住院，其中44%的患者被医保覆盖。平均年龄57岁，41%为女性。患有cGvHD的医保患者平均住院时间为9.29天（中位时间5天）；平均住院费用为108,875 美元；平均合并症评分为3.74（中位评分4分）。住院患者死亡率为6.38%。绝大多数患者为白人（79%），其次为西班牙裔（9%）、黑人（7%）和亚裔（2%）。前五种合并症为体液和电解质紊乱(45%)、高血压(39%)、抑郁症(26%)、慢性肺病(25%)和肾功能衰竭(24%)。前3位主要诊断为脓毒症、干细胞移植并发症和肺炎。
结论
cGvHD给医保带来了沉重的负担：住院费用高且LOS长。cGvHD患者亟需新的治疗选择。
研究七：GvHD对异基因造血干细胞移植后患者生活质量的影响
标题：QUALITY OF LIFE AFTER ALLOGENIC HEMATOPOIETIC STEM CELL TRANSPLANTATION: IMPACT OF CHRONIC GVHD
摘要号：PB2338
发布日期：2022年5月12日
背景
造血干细胞移植(HSCT)是治疗多种血液疾病的潜在治愈性疗法，但通常伴随显著合并症的发病率和死亡率，与慢性移植物抗宿主病(cGvHD)尤其相关，且会严重影响患者的生活质量。
目标
评估HSCT患者的生活质量，阐明cGvHD的影响。
方法
本项目为美国国家骨髓移植中心的一项横断面描述性研究，纳入2018年1月至2019年12月间接受HSCT的患者。使用健康状况调查问卷（SF-36）和癌症治疗-骨髓移植功能评价量表（FACT-BMT）进行电话采访以评估患者生活质量。
结果
52例仍存活的患者中有43例患者愿意参与调研。参研者中位年龄28岁（范围7-52岁），性别比为1.52。基础疾病包括29例患者的急性白血病和14例再生障碍性贫血。患者自HSCT到采访时间的中位时间为26月（范围17-39月）。调研时所有患者均处于完全缓解状态，其中28%患活动性cGvHD。
SF-36和FACT-BMT量表结果显示，HSCT后患者的总体生活质量较好。然而，使用SF-36问卷时，患有活动性cGvHD的患者在“由于身体状况导致的角色限制”（p=0.001）、“由于心理状况导致的角色限制”（p=0.0001）、“活力”（p=0.045）和“一般健康感知”（p=0.027）相关的得分显著降低。此外，FACT-BMT评分揭示了cGvHD患者在身体健康维度(p=0.009)和功能健康维度(p=0.027)方面的负面影响。
除活动性cGvHD外，患者年龄、外周干细胞移植和单独使用环孢素预防GvHD均对生活质量有负面影响。
结论
活动性cGvHD与HSCT后患者的生活质量下降相关，需快速诊断、最佳预防和治疗。
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