第27届欧洲血液学年会（EHA）于2022年6月9日~12日以线上与线下结合的形式正式召开。本次大会期间有多项研究涉及MF领域的研究成果和芦可替尼治疗MF患者的真实世界数据，为MF患者的临床管理提供进一步的证据支持。【肿瘤资讯】第一时间筛选其中的重要研究特作梳理，以供参考。
研究一：早期干预对骨髓纤维化患者结局的影响—— COMFORTⅠ和Ⅱ研究汇总分析
标题：DOES EARLY INTERVENTION IN MYELOFIBROSIS IMPACT OUTCOMES? A POOLED ANALYSIS OF THE COMFORT Ⅰ AND Ⅱ STUDIES
摘要号：P1037（Poster）
汇报时间：2022年06月10日，周五（中欧夏令时）
目的
COMFORTⅠ和COMFORT Ⅱ分别是RUX对比安慰剂（PBO）、最佳可用疗法（BAT）治疗中危-2和高危MF患者的3期临床试验。本文结合COMFORTⅠ和Ⅱ数据评估治疗前MF疾病持续时间与疾病结局的关系。
方法
这项事后分析合并了COMFORTⅠ和COMFORT Ⅱ两项研究中接受RUX治疗的患者数据（RUX治疗组），并汇集了来自PBO/BAT治疗组的数据（对照组）。根据RUX治疗开始前的疾病持续时间(诊断后≤12个月或>12个月），确定患者亚组。使用Kaplan-Meier法评估患者的总生存（OS）。随机接受PBO/BAT治疗的患者均被纳入PBO/BAT治疗组，不考虑患者交叉。
结果
研究共纳入525例患者（RUX：≤12个月，n=84；>12个月，n=216；PBO/BAT：≤12个月，n=66；>12个月，n=159）。
研究结果显示，在接受RUX的患者中，较早开始治疗（≤12个月）与延迟治疗（>12个月）相比（表1），血小板减少和贫血事件较少，且早在治疗第4~8周就观察到差异并持续一段时间；脾脏体积较基线减少更大；脾脏体积较基线减少≥35%（SVR35）的比例更高；脾脏应答更持久；在第24周达到总症状评分（TSS）较基线降低≥50%（TSS50）的患者比例更高；第240周的OS得到改善（63%[95% CI，51%~73%] vs 57%[95% CI，49%~64%]；P=0.043）。
无论疾病持续时间如何，RUXO均较PBO/BAT的OS更长（图1）。
表1.不同时间启动RUX治疗(诊断后≤12个月或>12个月）的患者，主要终点事件对比
图1.RUXO治疗前不同疾病持续时间的MF患者的OS
讨论
这些结果表明，较早开始RUX治疗可能改善MF患者临床结局。尽管年龄小和基线血细胞计数高可能是本研究的混杂因素，但这些因素可能反映了疾病病程较早。虽然“观察和等待”仍然是新诊断患者的常用策略，但这些数据表明MF患者可能从早期干预获益。
研究二：中国真实世界中高危骨髓纤维化患者接受芦可替尼治疗的的安全性分析
标题：REAL-WORLD SAFETY OF RUXOLITINIB IN PATIENTS WITH INTERMEDIATE OR HIGH RISK OF PRIMARY MYELOFIBROSIS, POST-POLYCYTHEMIA VERA MYELOFIBROSIS OR POST-ESSENTIAL THROMBOCYTHEMIA MYELOFIBROSIS IN CHINA
摘要号：P1047（Poster）
汇报时间：2022年06月10日，周五（中欧夏令时）
方法
收集了MF患者在RUX开始给药后最长48周的数据。入组标准：年龄≥18岁、目前正在接受RUX治疗≥48周或已经终止治疗的中高危PMF、Post-PVMF或Post-ETMF患者。
结果
共入组20个研究中心的480例患者，其中428例患者完成研究性治疗。最常报告的治疗中止原因为死亡(17.3%)、AE(7.7%)和实验室检查值异常(5.8%)。大多数患者被诊断为PMF(69.8%)，其次为Post-PVMF(15.7%)和Post-ETMF(14.5%)。
总体而言，患者接受RUX治疗的中位时间为11.1个月，中位剂量强度为28.7 mg/天。不同剂量比例随时间变化如图2：
图2. 各访视时间点接受不同剂量芦可替尼的患者比例
分别有75.2%和11.9%的患者报告治疗期间AE和SAE（表2）。大多数AE的严重程度为2级和3级，而SAE为3级和4级。共有4.0%和2.3%的患者报告导致停药的AE和SAE，3.8%的患者报告治疗期间AESI，包括出血事件、严重或机会性感染和第二种原发性恶性肿瘤(SPM)。SPM为肺癌和肝癌。
表2. AE总结
结论
这是中国最大规模的RUX真实世界研究。RUX在中高危PMF、Post-PVMF或Post-ETMF患者中的安全性特征与既往全球和中国MF研究基本一致。SPM的发生率低于之前报告的发生率。未发现新的非预期安全性信号。
研究三：芦可替尼在骨髓纤维化患者中的疗效和安全性：一项回顾性多中心研究
标题：EFFICACY AND SAFETY OF RUXOLITINIB IN PATIENTS WITH MYELOFIBROSIS: A RETROSPECTIVE MULTICENTER STUDY
摘要号：PB2048
汇报时间：2022年06月10日，周五（中欧夏令时）
目的
本研究旨在评估RUX在中国MF患者中的疗效和安全性，并为RUX在中国MF患者中的应用提供指导。
方法
这是一项多中心回顾性研究，纳入的为2012年8月至2021年12月在中国山东省接受RUX治疗的MF患者。数据采用SPSS进行分析。使用Kaplan–Meier方法评估OS和无事件生存期(EFS)。
结果
共纳入了130例MF患者，包括74.6%的PMF患者和25.4%的继发性MF患者。最常见的AE为贫血、血小板减少症、肺部感染和转氨酶升高。总体而言，大多数接受RUX治疗的患者中，脾肿大和MF相关症状显著减少。在任一时间，74.7%的患者服药后脾肿大均有改善，中位缩小33.3%（图3.A)。在第24周，73.8%的患者脾脏长度缩短≥25%，其中45.9%的患者缩短≥50%（图3.B)。87.5%的患者出现MPN-SAF TSS下降，中位数为-63.4%（图3.C)。在53例可评估患者中观察到所有MF症状较基线中位减少50%以上（图3.D)。24个月时，低/中危-1患者的预估OS率为96.7%。24个月时中危-2/高危患者的预估OS率为83.9%（图3.E)。低危/中危-1患者的中位EFS为21个月，而中危-2/高危患者患者的中位EFS为8个月（图3.F)。
图3
结论
整体而言，中国MF患者接受RUX治疗后显示脾肿大和MF相关症状改善。此外，未发现新的安全性问题。在RUX治疗期间，在较低危MF患者中观察到的不良事件较少。总之，RUX治疗中国MF患者的疗效和安全性特征与既往其他研究报道的基本一致。
研究四：NAVITOCLAX联合芦可替尼治疗未接受过JAK抑制剂的骨髓纤维化患者：多中心、开放性、Ⅱ期研究的初步安全性和疗效
标题：NAVITOCLAX PLUS RUXOLITINIB IN JAK INHIBITOR-NAÏVE PATIENTS WITH MYELOFIBROSIS: PRELIMINARY SAFETY AND EFFICACY IN A MULTICENTER, OPEN-LABEL PHASE 2 STUDY
摘要号：Oral S197
汇报时间：2022年06月10日，周五（中欧夏令时）
方法
入组标准：原发或继发MF患者伴脾肿大(DIPSS≥中危-1)，未接受过JAK2或BET抑制剂治疗的患者。
研究终点：主要终点为第24周脾脏体积较基线减少≥35%(SVR35)；在第12、24周以及此后每24周评估一次SVR35。关键次要终点为总症状评分降低≥50%(TSS50)、骨髓纤维化等级降低和贫血缓解（根据国际工作组标准）。在整个研究期间监测不良事件(AE)。
结果
截至2021年10月4日，32例患者接受了Navitoclax联合RUX治疗。中位随访时间为6.1(1.9~18.6)个月。患者中位年龄为69岁（44~83），中位脾脏体积为1889.08cm3（645.6~7339.6），38%的患者既往接受过至少1线治疗。
Navitoclax和RUX的中位暴露量分别为24.1(5.1~80.9)和24.1(5.1~80.9)周。97%的患者发生≥1个AE，≥3级AE的发生率为78%，SAE的发生率为19%。最常见的≥3级AE为贫血、血小板减少和中性粒细胞减少。9%和6%的患者分别发生导致Navitoclax和RUX停药的AE，6%的患者出现在Navitoclax末次给药后≤30天内导致死亡的AE。
第24周时，52%的可评价患者获得SVR35（DIPSS中危-2的SVR35，50%；高危，33%），研究期间任一时间的SVR35率为76%（表3）。至首次SVR35的中位时间为12.1（11~47）周。
结论
Navitoclax联合RUX的治疗方案耐受性良好，在既往未暴露于JAK2抑制剂的患者中，早期显示出脾脏肿大、贫血和骨髓纤维化等级的显著减少。SVR35、贫血和骨髓纤维化等级随时间延长而改善。
表3 主要研究终点
研究五：ⅠB/Ⅱ期试验MPNSG-0212的临床和遗传学结果：芦可替尼联合泊马度胺治疗伴有贫血的骨髓纤维化患者
标题：CLINICAL AND GENETIC RESULTS OF THE PHASE IB/II TRIAL MPNSG-0212: RUXOLITINIB PLUS POMALIDOMIDE IN MYELOFIBROSIS WITH ANEMIA
摘要号： P1055（Poster）
汇报时间：2022年06月10日，周五（中欧夏令时）
方法
MPNSG-0212研究纳入了包括队列1的39例患者（co1，2013~2017年招募）和队列2的52例患者(co2，2017~2021)。主要终点是根据IWG-MRT和RBC-TI标准评估的第12周期结束时（EOC12)的患者治疗反应。
结果
数据截止时，co1和co2的中位治疗时间为12个周期（表4）。在co1中，21%的患者在EOC12时达到缓解[PR、临床改善(CI)或RBC-TI]；46%的患者因缓解、临床获益(CB)、疾病稳定(SD)而接受>12个周期的治疗。38%的患者接受治疗>30个周期，3例患者继续接受长期治疗。
在co2中，10%的患者在EOC12时达到缓解，而另外29%的患者显示CB；45%的患者接受>12个周期的治疗；3例患者仍在接受治疗。
co1和co2的中位OS分别为3.6年和2.6年（P=0.66)。其中，与JAK2或MPL突变型相比，CALR突变与更好的OS有关（P=0.04），而HMR突变在预后上呈不良趋势（P=0.057)。3个以上突变的患者中位OS更差（1.2 vs 4年，P=0.002)。
表4
该联合治疗方案在两个队列中均耐受良好。最常见的1/2级AE是呼吸困难和疲劳，最常见的3级AE是联合治疗第一周内贫血恶化，但没有限制治疗。
结论
在这项针对具有不良基因特征的晚期MF患者的研究中，RUX联合POM的治疗方案安全可行。几乎一半co1和co2患者因联合治疗的临床获益，接受了>12个周期的治疗，其中co1有38%的患者接受了>30个周期的治疗。co2中患者贫血反应或OS的改善与POM的剂量增加无关。
研究六：真实世界MIPSS70评分系统的验证：GEMFIN数据库多中心NGS数据的回顾性分析
标题：REAL-LIFE VALIDATION OF MIPSS70: A RETROSPECTIVE MULTICENTER AND NGS ANALYSIS FROM THE GEMFIN DATABASE
摘要号：P1032（Poster）
汇报时间：2022年06月10日，周五（中欧夏令时）
方法
从GEMFIN多中心数据库中筛选出信息完整可评估MIPSS70的MF患者668例。由于该评分针对于年龄≤70岁的PMF患者，因此研究者最后对符合标准的218例患者中进行了最终分析。
结果
患者中位年龄为61岁，69%的患者为男性，中位随访时间为4.65年。截至数据截止时间，仅在12%的患者中检测到CALR 1型突变，而31%的患者有高风险分子(HMR)突变（≥2个HMR突变为8%）。简言之，与MIPSS70标准队列相比，本系列中的患者年龄较大，不良风险因素的比例较高（图4）。
图4 不同MIPSS70变量的队列比较(A)和队列中按MIPSS70列出的OS(B)
研究者根据MIPSS70将超过一半的患者归类为高危(52%)，35%为中危，13%为低危。高、中和低危患者的5年OS分别为44%（中位4.6年）、77%（中位13年）和95%（中位未达到）（P<0.001，图5）。高、中和低危组的5年无白血病生存率(LFS)分别为42%、77%和95%(P<0.001)。
图5 高、中和低危患者的OS比较
对每个MIPSS70变量进行OS单变量分析，除纤维化分级和HMR突变外，所有变量均证实了具有统计学显著差异。ASXL1突变占27%，但不影响患者的OS(HR=0.96，P=0.89)。SRSF2是唯一与OS相关性较低的突变基因(8%)(HR=2.5，P=0.04)，而EZH2和IDH1/2突变仅存在于各2.5%的患者中。
结论
基于MIPSS70评分系统，将研究中的患者分为高、中、低危三类， OS和LFS存在显著差异。值得注意的是，在该研究的患者中，与其他几个具有潜在预后意义的基因相比，ASXL1与OS缩短无关。
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MCC号JAK2206054有效期2023-06-01，资料过期，视同作废。
[1]Harrison C, et al;DOES EARLY INTERVENTION IN MYELOFIBROSIS IMPACT OUTCOMES? A POOLED ANALYSIS OF THE COMFORT I AND II STUDIES; EHA Library. Harrison C. 06/10/22; 357896; P1037.
[2]Xiao Z, et al;REAL-WORLD SAFETY OF RUXOLITINIB IN PATIENTS WITH INTERMEDIATE OR HIGH RISK OF PRIMARY MYELOFIBROSIS, POST-POLYCYTHEMIA VERA MYELOFIBROSIS OR POST-ESSENTIAL THROMBOCYTHEMIA MYELOFIBROSIS IN CHINA； EHA Library. Xiao Z. 06/10/22; 357906; P1047.
[3]Ma S, et al;EFFICACY AND SAFETY OF RUXOLITINIB IN PATIENTS WITH MYELOFIBROSIS: A RETROSPECTIVE MULTICENTER STUDY;EHA Library. Ma S. 06/10/22; 358901; PB2048.
[4]Passamonti F; et al;NAVITOCLAX PLUS RUXOLITINIB IN JAK INHIBITOR-NAÏVE PATIENTS WITH MYELOFIBROSIS: PRELIMINARY SAFETY AND EFFICACY IN A MULTICENTER, OPEN-LABEL PHASE 2 STUDY;EHA Library. Passamonti F. 06/11/22; 357061; S197.
[5]Stegelmann F, et al;CLINICAL AND GENETIC RESULTS OF THE PHASE IB/II TRIAL MPNSG-0212: RUXOLITINIB PLUS POMALIDOMIDE IN MYELOFIBROSIS WITH ANEMIA;EHA Library. Stegelmann F. 06/10/22; 357915; P1055.
[6]Hernández-Sánchez A,et al;REAL-LIFE VALIDATION OF MIPSS70: A RETROSPECTIVE MULTICENTER AND NGS ANALYSIS FROM THE GEMFIN DATABASE;EHA Library. Hernández-Sánchez A. 06/10/22; 357891; P1032.
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