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【2022 EHA 抢先看】ALL篇-小儿T-ALL复发:结构性癌症易感和超突变表型

2022年05月30日
编译:月下荷花
来源:肿瘤资讯

2022年6月9日至12日,由欧洲血液学会(EHA)主办的第27届欧洲血液学大会/年会将在奥地利维也纳举行。该会议是全球血液学领域规模最大的国际会议之一,涵盖血液学研究的各个方面,旨在提高血液疾病的诊疗、展示创新技术、诊断工具和风险评估策略、促进多方合作。2022年6月11日Richter-Pechanska教授等将口头报告其研究结果,该研究的全面分析显示小儿急性前体T细胞白血病(T-ALL)可分为1型或2型复发,二种T-ALLs的复发机制不同,这种不同为疾病所固有。1型复发的特征是IL7R途径上调,2型复发的特征包括富集TAL-1融合、癌症易感基因(CPG)结构性突变、遗传和表观遗传重塑不同以及富含体超突变表型。【肿瘤资讯】特将相关内容整理如下供临床医生参考。

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小儿T-ALL复发:结构性癌症易感和超突变表型

标题:PEDIATRIC T-ALL RELAPSE: CONSTITUTIONAL CANCER PREDISPOSITION AND HYPERMUTATATOR PHENOTYPES

摘要号:Oral S108

研究背景

复发是小儿T-ALL死亡的主要原因,但是从初始疾病到复发的潜在机制仍未充分理解,患者间具有显著异质性。

研究目的

由于横断面研究不能鉴定复发的一致性决定因素,因此这项研究采用了纵向策略,对匹配的13组初始诊断标本、复发标本及其PDXs进行了多组学分析。进一步扩大研究中,对来自25例患者匹配的初始诊断时、缓解时以及复发时收集的细胞DNA标本进行了WES和甲基化分析。

研究方法

共招募了38例患者,来自ALL-BFM 2000/2009、CoALL97/03/09和ALL-REZ BFM 2002研究或以色列的Schneider儿童医疗中心。对13组有匹配PDXs(RNA,细胞)的标本进行了多组学分析,包括DNA-Seq (WES)、RNA-Seq、ATAC-Seq和EPIC阵列甲基化分析。

研究结果

根据SNsV和InDels情况,区分出18例(47%)1型复发(源自主要祖先克隆)和20例(53%)2型复发(源自次要祖先克隆)。这项研究发现,向2型复发进化途径的重塑明显强于1型复发,表现为甲基化、进入染色质和基因表达的显著变化。复发时,3/20 2型患者表现为超突变型,可能是由于TP53,BLM和BUB1B以及PMS2突变所致。此外,与1型(0/5)相反,2型T-ALLs主要是TAL1驱动(4/8)。后续发展为2型复发的T-ALLs在初诊时已经出乎意料地表现出复杂的亚克隆结构,亚克隆突变比例显著高于后续发展为1型复发的T-ALLs(p=0.0387,Fisher’s exact),复发时这种差异更明显(p <0.0001)。复发1型T-ALLs过表达IL7R和其配体HGF以及细胞因子信号抑制剂(SOCS1,SOCS2,SOCS3),后者通过负反馈调节IL7R途径。ATAC-Seq的反卷积分析表明,后续发展为1型复发的T-ALLs主要类似于未成熟胸腺T细胞,而后续发展为2型复发的T-ALLs与混合的正常T细胞前体相似。此外,缓解标本分析表明,2型患者CPG结构性突变显著,表明这二组患者存在基本差异。二种类型复发都观察到了已知的和新的耐药驱动基因改变,包括MDR1、MVP和NT5C2。

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结论


这项全面分析显示,驱动1型或2型T-ALL复发的基本机制不同,表明疾病进化能力的分子差异在白血病初始即已具备,为疾病所固有。1型复发白血病特征是IL7R途径上调,2型复发白血病的特征是(i)富集TAL-1融合;(ii)CPG结构性突变;(iii) 不同的遗传和表观遗传重塑;(iv)富集体超突变表型。

参考文献

Richter-Pechanska P. et al; PEDIATRIC T- ALL RELAPSE: CONSTITUTIONAL CANCER PREDISPOSITION AND HYPERMUTATATOR PHENOTYPES.EHA Library. Richter-Pechanska P. 06/11/22; 356973; S108

 


责任编辑:Luna
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