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【2022 EHA 抢先看】ALL篇-小儿T-ALL复发：结构性癌症易感和超突变表型

2022年05月30日

编译：月下荷花

来源：肿瘤资讯

2022年6月9日至12日，由欧洲血液学会(EHA)主办的第27届欧洲血液学大会/年会将在奥地利维也纳举行。该会议是全球血液学领域规模最大的国际会议之一，涵盖血液学研究的各个方面，旨在提高血液疾病的诊疗、展示创新技术、诊断工具和风险评估策略、促进多方合作。2022年6月11日Richter-Pechanska教授等将口头报告其研究结果，该研究的全面分析显示小儿急性前体T细胞白血病（T-ALL）可分为1型或2型复发，二种T-ALLs的复发机制不同，这种不同为疾病所固有。1型复发的特征是IL7R途径上调，2型复发的特征包括富集TAL-1融合、癌症易感基因（CPG）结构性突变、遗传和表观遗传重塑不同以及富含体超突变表型。【肿瘤资讯】特将相关内容整理如下供临床医生参考。

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小儿T-ALL复发：结构性癌症易感和超突变表型

标题:PEDIATRIC T-ALL RELAPSE: CONSTITUTIONAL CANCER PREDISPOSITION AND HYPERMUTATATOR PHENOTYPES

摘要号：Oral S108

研究背景

复发是小儿T-ALL死亡的主要原因，但是从初始疾病到复发的潜在机制仍未充分理解，患者间具有显著异质性。

研究目的

由于横断面研究不能鉴定复发的一致性决定因素，因此这项研究采用了纵向策略，对匹配的13组初始诊断标本、复发标本及其PDXs进行了多组学分析。进一步扩大研究中，对来自25例患者匹配的初始诊断时、缓解时以及复发时收集的细胞DNA标本进行了WES和甲基化分析。

研究方法

共招募了38例患者，来自ALL-BFM 2000/2009、CoALL97/03/09和ALL-REZ BFM 2002研究或以色列的Schneider儿童医疗中心。对13组有匹配PDXs（RNA，细胞）的标本进行了多组学分析，包括DNA-Seq (WES)、RNA-Seq、ATAC-Seq和EPIC阵列甲基化分析。

研究结果

根据SNsV和InDels情况，区分出18例（47%）1型复发（源自主要祖先克隆）和20例（53%）2型复发（源自次要祖先克隆）。这项研究发现，向2型复发进化途径的重塑明显强于1型复发，表现为甲基化、进入染色质和基因表达的显著变化。复发时，3/20 2型患者表现为超突变型，可能是由于TP53，BLM和BUB1B以及PMS2突变所致。此外，与1型（0/5）相反，2型T-ALLs主要是TAL1驱动（4/8）。后续发展为2型复发的T-ALLs在初诊时已经出乎意料地表现出复杂的亚克隆结构，亚克隆突变比例显著高于后续发展为1型复发的T-ALLs（p=0.0387，Fisher’s exact），复发时这种差异更明显（p <0.0001）。复发1型T-ALLs过表达IL7R和其配体HGF以及细胞因子信号抑制剂（SOCS1，SOCS2，SOCS3），后者通过负反馈调节IL7R途径。ATAC-Seq的反卷积分析表明，后续发展为1型复发的T-ALLs主要类似于未成熟胸腺T细胞，而后续发展为2型复发的T-ALLs与混合的正常T细胞前体相似。此外，缓解标本分析表明，2型患者CPG结构性突变显著，表明这二组患者存在基本差异。二种类型复发都观察到了已知的和新的耐药驱动基因改变，包括MDR1、MVP和NT5C2。

结论

这项全面分析显示，驱动1型或2型T-ALL复发的基本机制不同，表明疾病进化能力的分子差异在白血病初始即已具备，为疾病所固有。1型复发白血病特征是IL7R途径上调，2型复发白血病的特征是（i）富集TAL-1融合；（ii）CPG结构性突变；（iii）不同的遗传和表观遗传重塑；（iv）富集体超突变表型。

参考文献

Richter-Pechanska P. et al; PEDIATRIC T- ALL RELAPSE: CONSTITUTIONAL CANCER PREDISPOSITION AND HYPERMUTATATOR PHENOTYPES.EHA Library. Richter-Pechanska P. 06/11/22; 356973; S108

责任编辑：Luna
排版编辑：Luna