促性腺激素释放激素类似物(GnRHa)在绝经前乳腺癌患者的辅助治疗中起着重要作用。多项研究表明GnRHa可以抑制乳腺癌的进展，提高绝经前乳腺癌患者的生存率[1]。此外，研究表明GnRHa治疗可预防卵巢功能衰竭，降低卵巢早衰(POI)发生率和早期绝经的风险，提高化疗后月经恢复率和妊娠率[2-6]。因此，欧洲医学肿瘤学会指南和欧洲人类生殖与胚胎学会指南共同推荐GnRHa可用于保护卵巢功能[7-8]。
然而，GnRHa在肿瘤放化疗中对卵巢功能的保护作用仍然存在质疑，对卵巢功能的评价标准也不一致，机制也不清楚[9]，许多研究表明anti-Müllerian激素(AMH，抗缪勒管激素)水平是卵巢储备相对敏感的生物标志物[10-13]。与传统的促卵泡激素、促黄体生成素、抑制素B等卵巢功能指标相比，AMH能相对敏感、稳定地反映年轻女性的卵巢储备。虽然不是完美的，但AMH是评估癌症治疗对患者卵巢毒性作用的最佳血清标志物。
此外，目前尚缺乏针对中国或亚洲人群的前瞻性随机临床试验来验证GnRHa的卵巢功能保护作用，上海交通大学附属第六人民医院宗祥云教授、俞洋教授领导的EGOFACT研究，中国乳腺癌患者中探讨GnRHa的卵巢功能保护作用。该研究成果曾入选2021年ESMO大会的壁报展示，并于2021年12月30日在线发表于国际肿瘤学顶级期刊JAMA oncology杂志[14]。
研究设计
该双中心非盲随机对照研究于2015年9月～2017年8月从上海市第六人民医院和浙江省肿瘤医院入组18～49岁绝经前女性可手术早期（I～III期）乳腺癌患者330例（其中29例患者基线抗米勒管激素水平低于0.5ng/mL）按1∶1的比例随机分为两组各165例，分别给予术后辅助或术前新辅助含环磷酰胺化疗±GnRHa（从第一轮化疗前1～2周至最后一轮化疗后4周，每28天皮下注射戈舍瑞林3.6mg或亮丙瑞林3.75mg），随访至2020年12月，并于2021年3月进行数据分析。主要终点为化疗后12个月卵巢功能早衰（抗米勒管激素水平低于0.5ng/mL）发生率，次要终点为总体生存和无瘤生存（图1）。
图1.研究设计流程图
研究结果
结果显示，其中301例（91.2%，GnRHA组146例平均年龄40.6±6.7岁，对照组155例平均年龄40.2±5.9岁）符合主要终点分析条件（图2）。
图2.患者基线特征
化疗结束后12个月，GnRHa组146例与对照组155例患者相比：卵巢功能早衰显著较低：10.3%比44.5%（比值比：0.23，95%置信区间：0.14～0.39，P<0.001）；抗米勒管激素恢复率显著较高：60.0%比13.6%（比值比，4.40，95%置信区间：1.96～9.89，P<0.001）（图3）。
图3. 卵巢功能不全和卵巢功能恢复发生率变化
中位随访49个月（范围25～60个月）后，GnRHa组与对照组相比：4年总体生存率相似：96%比97%：4年无瘤生存率相似：85%比85%。亚组分析表明，对于其中54例年龄小于35岁患者，GnRHa组30例与对照组24例患者相比：4年总体生存率稍高：100%比81%（P=0.01；HR：0.02，95%CI：0.00～92.60，P=0.37）,4年无瘤生存率较高：93%比62%（P=0.004；HR，0.15，95%CI：0.03～0.82，P=0.03）(图4)。
图4. ＜35岁患者的OS和TFS K-M曲线
总结
该研究结果表明对于中国人群中的绝经前乳腺癌患者环磷酰胺化疗同时给予GnRHa可降低卵巢早衰的风险，保护卵巢储备功能，从而促进卵巢功能恢复，并且可能提高年龄小于35岁患者的生存率。另外本研究采用的AMH水平来评价卵巢功能恢复具有更高的准确定性和稳定性。
但是，从2020年初至今，国内新冠疫情频发不断，这给患者就医问诊带来了很大的影响。上述研究使用的GnRHa主要是采用的一月剂型，也就是说患者需要每个月到医院注射一次药物，这在目前的形势下是有很大的困难的。目前临床上有的3月剂型GnRHa在降雌效果和远期疗效上均与1月剂型相似[15-16]，那在卵巢保护方面是否可以使用3月剂型GnRHa来替换1月剂型呢？福建医科大学附属肿瘤医院黄静教授的一项研究[17]显示两种剂型在卵巢保护上的效果也是相似的。该研究纳入分析了100例绝经前的年轻乳腺癌患者，50例于化疗期间注射1月剂型亮丙瑞林，另50例注射3月剂型亮丙瑞林。结果显示在疗效方面，两组患者化疗后AMH下降均较缓慢，两组患者中年龄小于40岁患者的AMH水平均于化疗结束后12月内恢复，化疗后12月AMH低水平率分别为10%(5例/50例)和12% (6例/50例)，差异无统计学意义(P >0.05)，此时两组均有5例患者AMH未恢复，均为40-45岁年龄段女性。因此该研究也证实了对于中国年轻乳腺癌患者化疗期间接受两种不同剂型亮丙瑞林均具有一定的卵巢保护功能，且两者疗效比较，差异无统计学意义。
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审批号：VV-MEDMAT-68701
审批时间：2022年5月
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