老年DLBCL形势不容乐观
60岁以后，随着年龄增长，弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）发病风险会逐渐升高。DLBCL患者诊断时中位年龄在60~65岁，老年人群占比较高。美国SEER数据库数据显示，60岁以上患者占比达71%2，如图1所示。一项来自中国单中心回顾性研究的1085例DLBCL数据显示， 65岁及以上患者占比为24%1,2。另一项中国前瞻性观察性研究3纳入24个中心共计279例DLBCL患者，其中60岁以上患者占比41.3%。
图1：SEER数据及中国单中心研究中DLBCL不同年龄患者占比
相比年轻患者，老年DLBCL患者的预后明显更差，美国SEER数据库2数据显示55岁以下DLBCL患者5年生存率为78%，但是65岁以上老年DLBCL患者的5年生存率仅为54%2。
老年患者相较于年轻患者，身体状态较虚弱，且常常合并有基础疾病，如心血管疾病，肾功能不全，糖尿病等合并症等。这些因素进而导致老年患者不能耐受标准免疫化疗方案或不能接受足疗程治疗，需要进行方案的调整如药物减量、缩短疗程，最终使老年患者的治疗效果不佳5。
同时，除了年龄相关的预后不良因素，现有研究表明老年DLBCL与年轻DLBCL肿瘤分子机制也有很大的区别，从细胞起源（COO）来看，老年DLBCL患者中活化B细胞样（ABC）亚型比例达50%2，远高于年轻患者中的ABC亚型比例（如图2所示）。而相较于生发中心B细胞（GCB）亚型，ABC亚型患者的长期预后更差4。老年患者中也更容易出现侵袭性高、预后差的CD5+ DLBCL、EBV+ DLBCL和“双打击/三打击”等亚型，对临床治疗提出了严峻的挑战6~8。老年以及高龄（>75岁）患者的IPI评分更高，预示着更差的预后；而>75岁的高龄患者，其高危突变也相较于其他老年患者发生率更高2。
老年DLBCL患者这一庞大的疾病人群具有其年龄相关的病理生理特征，同时也存在这与其他年轻DLBCL不同的分子分型和预后风险，多种影响因素作用之下最终导致了这类患者预后不佳的临床现状，因而对临床淋巴瘤医生治疗决策及如何实施全程管理提出了较高的要求。
图2：老年DLBCL患者细胞起源亚型（COO）分布
初治患者的治疗探索
针对初治老年患者，NCCN9和CSCO指南10仍推荐使用R-CHOP标准治疗，如果患者伴有心功能不全，则对方案中的蒽环类药物进行减除或替代。然而临床实践发现，老年患者多伴有合并症，多数无法耐受大剂量化疗方案。一项美国的真实世界研究纳入101例70岁以上老年患者，超过一半的患者（54%）在接受R-CHOP治疗后经历≥3级治疗相关毒性，频繁出现剂量延迟（12%）、减量（12%）或停药（17%），且35%的患者在治疗期间有计划外的住院11。那么，如何让老年DLBCL患者避免治疗过度？如何有效进行个体化评估，在去化疗或少用化疗的基础上同时保证疗效，减少毒副作用？
综合老年评估（CGA）评分提供了一个解决方案，CGA评分有助于区分适合、不适合及脆弱型的老年DLBCL患者（如表1）12。2020年一项中国单中心研究12显示，经过CGA评估，中国老年DLBCL“适合”人群疗效较为满意，大大优于“不适合”或“脆弱”人群，如图3。这个结果提示老年DLBCL中“不适合”或“脆弱”人群仍存在巨大的未满足治疗需求，亟需探索有效的治疗方案。
表1：CGA评分分层（ADL：日常活动量表；CGA：综合老年学评估；MCIRS-G：改良老年疾病累计评分表）
图3：不同CGA评分的PFS 和OS存在明显差异
现阶段针对 “不适合”及“脆弱”人群，指南仍然推荐减量方案，保证患者的安全性与耐受性。但多项研究结果表明初始治疗方案中13，药物经过减量后，患者3年PFS率和OS率都会大幅下降14，因此，在传统免疫方案时代，低毒和高效难以兼得15。
近年来，随着靶向药物、ADC药物以及特异性双抗等新药的迅猛发展，新药在老年DLBCL一线治疗中的尝试也取得了一定进展。作为全球首个获批且唯一一个靶向CD19 的ADC药物，Loncastuximab Tesirine也在积极探索在老年DLBCL患者中的治疗潜力。研究者正在开展一项LOTIS-9研究（NCT05144009），旨在评估Lonca联合利妥昔单抗（Lonca+R）联合方案治疗老年初治“不适合“及“脆弱”患者的疗效和安全性特征，如图416所示。这项研究分为2个队列，分别招募经CGA评估为“不适合“（队列A）及“脆弱”或合并心脏疾病（队列B）的老年DLBCL，主要终点为CR及完成方案患者的比例。这项前瞻性研究正在患者招募过程中，期待后续结果的披露。
图4：LOTIS-9研究设计及用药方案
另外，GO40554研究17是一项开放标签、多中心、I/II期研究。该队列旨在评估Mosunetuzumab（一种CD20/CD3双特异性抗体）一线治疗不耐受标准治疗的老年DLBCL患者的安全性、药代动力学（PK）和初步疗效。纳入40例患者，中位年龄84岁，ORR为67.7%，CR率为41.9%。但是其中22.5%患者发生CRS，1例患者出现神经毒性。这些数据表明， Mosunetuzumab为治疗选择有限的老年DLBCL患者提供了新的选择。
复发难治老年DLBCL患者中的探索
CAR-T治疗
自2017年CAR-T在美国获批用于治疗复发难治DLBCL患者以来，CAR-T细胞治疗正成为复发/难治DLBCL患者3线治疗的重要选择之一。依据临床试验和真实世界研究结果显示，65岁及以上患者和年轻患者比较，CAR-T细胞治疗的疗效无明显差异18， 但ZUMA-119研究和真实世界研究18的结果都显示老年DLBCL患者接受CAR-T治疗后神经毒性发生比例更高，需要引起关注。
新药治疗在老年复发/难治DLBCL患者中的探索
近来，Polatuzumab-BR，Tafasitamab-lenalidomide（Tafa-Len），Lonca和Selinexor等4种新药方案已经在复发/难治DLBCL患者中相继获批，4项关键性研究纳入患者的中位年龄均超过65岁，甚至L-MIND研究入组患者中位年龄在70岁以上，如表221~23，这四个研究都进行了亚组分析，这四种方案对于高龄患者都具有一定效果，但是Tafa-Len和Selinexor在治疗高龄患者时的远期疗效（OS）会稍逊于年轻患者。另外，在这4种新药方案的毒性谱中可以发现血液学毒性是一个比较常见的毒性，而LOTIS-2研究的安全性结果提示，Lonca单药使用的 3-4级不良反应和血液学毒性相较其他3项研究来说是比较可控的。
表2：新药方案在复发/难治DLBCL患者中的疗效和安全性
接下来，我们详细来解读一下Lonca单药治疗DLBCL患者的两项研究。LOTIS-124是一项I期剂量递增和剂量扩展研究，纳入129例接受Lonca剂量≥120 ug/kg的DLBCL患者，老年患者发生血液学毒性的比例相对更低。在127例可评估患者中，相比年轻患者，老年患者的ORR更高，但是缓解深度略有不足。接着，研究者又开展了关键性II期临床试验 —— LOTIS-223研究，不出意外，LOTIS-2研究结果同样显示老年患者的整体ORR比年轻患者高。另外，由于LOTIS-2研究对Lonca的剂量和使用方案进行了优化调整，老年患者亚组的完全缓解率也比年轻患者亚组提高了13%~18%。如图5所示。而且在疗效提升的同时，老年患者安全性和耐受性则与年轻患者相似，甚至更好，如表3所示。这两个研究结果显示，Lonca单药治疗可以作为老年复发难治DLBCL后线治疗的新选择，疗效高、毒性小，易耐受。
图5：LOTIS-1 和 LOTIS-2研究的疗效结果
表3：LOTIS-2研究显示，老年患者安全性和年轻患者耐受性相似，甚至更好
点评专家简介
河南省肿瘤医院血液科副主任
郑州大学博士生导师
河南省学术技术带头人
全省卫生计生系统先进工作者
中华医学会血液学分会青年委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会青年委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会慢性淋巴细胞白血病工作组委员
中国老年血液综合评估诊疗学术工作委员会委员
中国医师协会血液科医师分会组织细胞疾病专业委员会委员
河南省生命关怀协会慢性淋巴细胞白血病专委会主任委员
河南省慢性淋巴细胞白血病工作组组长
河南省血液学分会青年委员会副主委
博士毕业于中国医学科学院北京协和医学院天津血液学研究所血液病医院，获临床型博士学位，师从全国著名的淋巴肿瘤专家邱录贵教授。擅长血液系统肿瘤的诊断及治疗。主持包括国家自然科学基金面上项目在内的多项课题，获河南省科学技术进步奖二等奖1项、三等奖2项、河南省医学科学技术进步奖一等奖3项。近几年作为PI主持了40余项淋巴瘤相关的国际及国内多中心的新药临床试验。
随着中国人口老龄化不断加深，老年DLBCL患者的治疗与全程管理逐渐成为临床的突出问题，初治患者可通过CGA评分个体化进行治疗，“适合”（Fit）的患者通过标准治疗可取得较为满意的疗效，但对于“不适合”及“脆弱”（Unfit/Frail）人群仍缺乏高效低毒方案。与此同时，双抗、小分子抑制剂及ADC等药物都在老年DLBCL人群中积极探索新的治疗方案。综合疗效和安全性，对于复发难治DLBCL人群，Loncastuximab tesirine单药治疗取得了ORR 48%，CRR 24%的优异疗效，而且对于75岁以上的高龄患者ORR达到了52.4%，CRR达到38.1%。另一方面Lonca单药治疗并没有增加75岁以上的高龄患者，相反，75岁以上的高龄患者血液学毒性优于年轻患者。Lonca单药治疗在老年患者中表现了确切的疗效及良好的耐受性，是老年DLBCL患者的优选治疗之一。
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