年轻乳腺癌患者具有独特的肿瘤生物学行为和治疗需求，存在生育、遗传、心理等多方面问题，且复发风险较高，预后较差。中国和哥伦比亚年轻乳腺癌患者均占比较高，对于这类患者的治疗选择需要更多关注。中国医学科学院肿瘤医院马飞教授、中国医学科学院肿瘤医院樊英教授、中国医学科学院肿瘤医院李俏教授、北京大学肿瘤医院严颖教授和哥伦比亚Luis Carlos Sarmiento Angulo癌症研究中心(CTIC) Sandra Franco教授携手展开了一场精彩纷呈的LIVE Talk Show，聚焦HR+/HER2-年轻乳腺癌临床研究与治疗进行深入解读。【肿瘤资讯】特此整理会议精粹以飨读者。
绝经前HR+/HER2-晚期乳腺癌患者一线治疗选择
绝经前HR+/HER2-晚期乳腺癌患者病例分享
哥伦比亚和中国一样，年轻乳腺癌患者较多，中国年轻乳腺癌患者甚至占比更高。这些患者的治疗需求和期待与绝经后患者是不一样的。目前，对于这类患者也有一些研究，为了更好理解临床研究的结果，Sandra Franco教授分享了一例HR+/HER2-晚期年轻乳腺癌患者的病例。
这是一例非常年轻的患者，2014年患者28岁，缩乳手术后发现左乳有肿块，当时诊断为脂肪坏死。2016年3月左乳肿块变大，MDT门诊做了Tru-Cut 活检，为浸润性导管癌Ⅱ级，ER+，HER2-，Ki67指数20%，为典型的lumina型导管癌。骨骼扫描和胸部CT未发现转移，腹部超声未见肝转移灶，但腹部CT提示肝脏有3个病灶。
讨论问题：对于这类患者是否要进行肝脏活检？
Sandra Franco教授：对于这类患者，首先要确定肝脏上的病灶是否为转移灶，是否漏掉重要信息，患者是否为HER2+乳腺癌。所以要再次进行肝脏活检，确认是浸润性导管癌，ER+，PgR+，Ki67指数为23%，HER2-。
化疗对于绝经前HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的获益
讨论问题：对于有转移灶的HR+/HER2-晚期年轻乳腺癌患者，在2016年会选择何种治疗？
樊英教授：2016年中国还没有CDK4/6抑制剂，对于肿瘤负荷比较大，有内脏转移的患者，多数会选择化疗。虽然并没有明确的证据显示联合化疗比单药治疗有更多临床获益，但临床中会习惯性会选择联合化疗。
Sandra Franco教授：在哥伦比亚，对于联合化疗还是单药化疗，多数也是倾向于选择联合化疗。对于这类患者当时的标准治疗是进行化疗，临床研究结果显示，单药化疗的无进展生存期（PFS）为5.3~7.5个月，联合化疗的PFS为5.4~9.7个月，单药化疗和联合化疗的获益相似。
CDK4/6抑制剂对于绝经前HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的获益
对于HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，联合化疗的PFS约9个月，单药治疗和联合化疗的获益相似。单药芳香化酶抑制剂（AI）治疗对于绝经前患者的疗效和单药化疗相似。FALCON研究首次展示了18个月PFS的获益，但是入组的患者是未经内分泌治疗的绝经后患者。多个临床研究结果表明，在绝经后患者中，相比AI单药治疗，AI联合CDK4/6抑制剂治疗可以显著改善患者的PFS获益。
MONALEESA-7是第一个CDK4/6抑制剂完全用于绝经前患者的Ⅲ期临床试验，672例绝经前患者，随机接受Ribociclib+他莫昔芬/非甾体芳香化酶抑制剂（NSAI）+戈舍瑞林或安慰剂+他莫昔芬/NSAI+戈舍瑞林治疗。结果显示，Ribociclib组较安慰剂组中位总生存（OS）显著延长（58.7个月 vs. 48个月；HR 0.763）。
该例患者入组MONALEESA-7研究，获益明显。2016年6月查体在乳房中已经触及不到肿块，CT提示肝脏病灶缩小，达到部分缓解，2016年8月开始出现完全缓解，耐受性良好。
2018年11月，治疗30个月，已经完全缓解（CR）。2022年1月研究结束后，仍在持续接受治疗，患者已经存活超过6年。
讨论问题：这种情况下患者是否可以视为治愈？
严颖教授：对于转移性乳腺癌患者，尤其是肝转移患者，虽然达到CR有6年左右，但仍然不能认为是治愈。和早期乳腺癌相比，这类患者出现复发、远处转移或者肝转移灶增大的风险较大。即使对于早期乳腺癌患者，10年不出现复发转移，才认为是治愈，对于晚期乳腺癌患者，虽然能达到CR，但是CR能维持10年以上的寥寥无几，因此在6年的时候，不能认为是治愈。
马飞教授：以前对于晚期患者很少提到这个话题，但随着内分泌治疗和靶向治疗的发展，尤其是靶向治疗的使用，的确有部分患者会出现长期CR。但对于晚期患者，即便达到了长期的CR，仍然不能认为是治愈，有些患者甚至会10年后再次出现疾病进展。
Sandra Franco教授：非常认同两位教授的观点。从HER2+乳腺癌患者中学到的经验也告诉我们，这些患者其实是没有被治愈的。虽然单用曲妥珠单抗或者曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗的治疗使HER2+乳腺癌患者现在生存时间非常长，但完全缓解后仍然需要继续治疗，因为停药之后可能有更多的问题。因此，目前推荐进行治疗，直到疾病进展。对于lumina型患者也是如此，应该继续进行CDK4/6抑制剂治疗。
手术治疗对于绝经前HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的获益
ECOG-ACRIN 2108临床研究数据显示，对于新发晚期乳腺癌患者，是否进行乳房切除，结果并没有太大差异。因此，乳房切除可能获益并不明显。也有一些临床研究证明，对于系统性治疗有应答且延长了生存的患者，对原发病灶进行切除，可以带来一些生存获益。
讨论问题：对于这例患者是否要做乳腺切除？
马飞教授：总体对于晚期乳腺癌患者，手术在其中的价值不是很大。虽然有的临床研究得到了一定的阳性结果，但多数临床研究显示手术对于患者的OS没有显著提升。但也存在一些特殊情况，尤其是对于HR+/HER2-的患者，内分泌治疗进行长期控制临床获益显著的患者，必要的时候进行局部治疗，对于生活质量和患者的心理可能有一定程度的改善。因此，临床实践中要根据患者的具体情况区别对待。
李俏教授：大部分临床研究显示，对于晚期乳腺癌患者，切除原发病灶OS没有显著提升，患者总体获益不大。但个人认为，对于长期缓解的患者进行手术，对患者心理以及之后的生活质量会有一定改善，对于预防局部肿物破溃出现进展也有积极意义。但要和患者说明治疗能带来的获益以及可能的风险，让患者自己权衡。
讨论问题：对于这样的患者，如果只有骨转移病灶，应如何进行治疗？采用单药治疗还是用联合治疗？
李俏教授：根据目前研究数据，无论是内脏转移还是骨转移患者，CDK4/6抑制剂联合治疗都能获益，会推荐考虑CDK4/6抑制剂联合治疗。
Sandra Franco教授：从临床研究数据来看，CDK4/6抑制剂联合治疗的生存获益已经足够明显，联合CDK4/6抑制剂后PFS和OS均有显著获益。因此，大部分患者都要做联合治疗，对于只有骨转移的患者，也不建议去做单药治疗的选择。
绝经前HR+/HER2-晚期乳腺癌患者复发后治疗选择
讨论问题：假如患者目前在用来曲唑+Ribociclib治疗，如果复发，该如何治疗？
Sandra Franco教授：对于有ESR1突变的患者，目前没有更多证据支持可以继续使用Ribociclib，可以使用化疗或者依维莫司联合ET等其他治疗方案。此外，临床研究初步结果显示，新药Elacestrant可以显著改善患者的PFS，为ESR1突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者带来显著获益。
对于有PIK3CA突变的患者，临床研究显示，Alpelisib可显著延长这类患者的PFS。Alpelisib联合氟维司群，中位PFS可达到11个月。对于PIK3CA突变的患者未来可以使用Alpelisib。
樊英教授：CDK4/6抑制剂一线治疗进展后，目前还没有标准的二线治疗方案，现有的二线治疗方案绝大部分都是针对没有用过CDK4/6抑制剂的情况。目前认为，ESR1突变的患者选择氟维司群，PIK3CA突变选择Alpelisib是合理的，未来还需要进行更多相关研究。
人种差异和不同CDK4/6抑制剂对绝经前乳腺癌患者一线治疗选择的影响
讨论问题：中国乳腺癌流行病学特征与西方不同，CDK4/6抑制剂在亚洲人群和欧美人群的临床研究中HR值也存在差异，您如何看待这种差异？是否会影响不同人种中CDK4/6抑制剂的选择？
Sandra Franco教授：目前还没有相应的证据证明东西方人群对于CDK4/6抑制剂的响应有何不同。在一些临床研究中，有亚裔患者，也有拉丁裔的患者，目前尚没有看到有人种的差异。
李俏教授：不同研究中的HR值不能放到一起进行比较。虽然目前的研究提示了不同人种中存在一些差异，比如中国人群的研究中HR值较低，但还需要更多的研究数据证实。
严颖教授：CDK4/6抑制剂在病理相似的乳腺癌患者中HR值是有所差别的，但导致HR值存在差别的原因特别复杂，不能单纯用人种的差异解释。在西方入组的CDK4/6抑制剂研究中也纳入了部分亚裔人群，亚裔人群亚组分析没有发现有特别的地方，所以认为CDK4/6抑制剂在人种方面差别并不大。目前来看，CDK4/6抑制剂对于中国人群的应用疗效与国外相似，HR值的差别不影响对CDK4/6抑制剂的选择。
讨论问题：MONALEESA-7是目前唯一针对绝经前乳腺癌患者的研究，您如何看待CDK4/6抑制剂在绝经前乳腺癌患者一线治疗中的应用？对于不同CDK4/6抑制剂的选择有何看法？
Sandra Franco教授：目前还没有针对不同CDK4/6抑制剂的头对头的研究，还需要相关数据进行对比。但不同CDK4/6抑制剂的毒性是不一样，非常认可根据毒性反应来选择。比如哌柏西利和Ribociclib可能会导致出现中性粒细胞减少，也有患者会出现粒缺性发热，阿贝西利不会出现中性粒细胞减少，但会出现腹泻。在生存获益方面，Ribociclib和阿贝西利都能看到生存获益，对于无病生存期（DFS），哌柏西利、Ribociclib和阿贝西利也有相似获益，DFS为25~27个月。Ribociclib联合氟维司群会有更长的生存获益，但是3种CDK4/6抑制剂的PFS是相似的。目前除了毒性反应不同，其他生存获益的具体差异还要等待进一步研究。
另外，目前也有一些探索CDK4/6抑制剂在不同内源性亚性乳腺癌疗效的数据。一项纳入超过1000例患者的研究显示，无论是联合治疗还是单药治疗，Ribociclib在lumina A型和lumina B型的患者中都有较好的应答。对于HER2-的患者，接受Ribociclib+内分泌治疗的生存获益较其他CDK4/6抑制剂更为显著。这些研究提示，不同的CDK4/6抑制剂对于不同亚型的患者会有不同的应答表现， lumina型（HER2-）患者可以更好地从Ribociclib治疗中获益。当然，也有一些研究提示基底样型乳腺癌患者使用Ribociclib并无明显获益。综合来看，上述探索性研究结果仅提示乳腺癌分子分型与CDK4/6抑制剂疗效相关，还不能作为改变临床实践的坚实证据。未来我们还需要开展更多的临床研究来验证乳腺癌分子分型与CDK4/6抑制剂疗效的具体关系，以作为临床药物选择的参考。
李俏教授：不同CDK4/6抑制剂的OS获益是否存在差异还需进一步研究，但对于药物的选择要从多方面考虑。目前的选择主要从安全性角度考虑，不同CDK4/6抑制剂的安全性差异比较大，主要表现为对于胃肠道和骨髓的毒性反应。如果患者骨髓功能较弱，建议选择骨髓抑制较小的CDK4/6抑制剂，如果患者既往是胃肠疾病或者既往用药容易出现胃肠道反应，则比较建议选择胃肠道安全性较好的CDK4/6抑制剂。
严颖教授：4个CDK4/6抑制剂的毒性反应不同，需要根据患者的具体情况，从安全性角度进行考量。目前对于绝经前的患者，Ribociclib的循证医学证据更充足一些，对于其他CDK4/6抑制剂绝经前后是否有差别，很难下结论。在临床研究中的亚组分析结果和临床应用感受中，没有特别大的区别，但是循证医学角度，目前对于绝经前的患者Ribociclib循证医学级别更高。
樊英教授：非常同意大家的说法。从临床数据上，根据MONALEESA-7研究，Ribociclib的循证证据最强。另外，正如Sandra Franco教授所介绍的，各研究中不同分子分型乳腺癌患者所体现出的CDK4/6抑制剂获益不尽相同。实际上，我们同样可以在临床中观察到这些现象，一些患者使用CDK4/6抑制剂有效，但一些患者使用相同的CDK4/6抑制剂却无效。目前尚无法提前预测各类型CDK4/6抑制剂在患者中的具体疗效，因此我们还是希望未来可以探寻这些临床现象背后的机制，从而筛选出各类型CDK4/6抑制剂的优势人群，用以更好地指导临床实践。
The Take-home Message
对于乳腺美容手术，假体带来的异物影响和手术瘢痕的问题，会导致乳腺癌诊断的延误。这是未来要关注的问题。
随着越来越多的靶向治疗联合内分泌治疗，包括CDK4/6抑制剂的应用，对于初治晚期有内脏转移的HR+/HER2-乳腺癌患者，CDK4/6抑制剂联合治疗的生存获益越来越显著，越来越强调CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗。
中国的年轻乳腺癌患者比例高于其他国家，对于绝经前的患者，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗获益表现比较突出。尤其是MONALEESA-7研究，给出了充分的循证医学支持。目前的研究还显示，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗在中国患者中HR值可能更小，因此未来可能会更加积极的对于绝经前晚期乳腺癌患者一线治疗选择内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂的治疗策略。
对于年轻患者，其不良反应和老年患者不太一样，且耐受性比较好，循证医学证据、药物可及性和可获得性是考量更多的因素。
CDK4/6抑制剂联合治疗进展后，二线以后的治疗目前还没有标准方案，还有待进一步的临床证据支持。此外，还有很多临床现象没有被解释，未来还需进一步研究。
专家简介
国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院 内科治疗中心主任
国家抗肿瘤药物临床应用监测专委会秘书长
国家肿瘤质控中心乳腺癌专委会副主委
国家癌症中心乳腺癌筛查与早诊早治规范委员会秘书长
健康中国行动推进委员会入库专家
中国药师协会肿瘤专科药师分会副主委
中国抗癌协会整合肿瘤心脏病分会副主委
中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专委会副主委
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会秘书长
全国女性卵巢保护与抗衰促进工程专委会副主委
中国老年学和老年医学学会老年肿瘤分会总干事长
北京乳腺病防治学会副理事长
北京市肿瘤治疗质量控制和改进中心肿瘤化疗质控专委会主委
获得国家科技进步奖二等奖，及“首都十大杰出青年医生”、“中国肿瘤青年科学家奖”等荣誉称号
Doctor Sandra Franco has a degree in internal medicine and oncology from the Jackson Memorial Hospital in Miami. She was for the last 10 years the director of the Oncology Center and Breast Clinic in Clinica Del Country, reference institution in Colombia with 57 years of history. Since July 2021, she was designated as Medical Director for the Center for Treatment and Cancer Research Luis Carlos Sarmiento Angulo (CTIC).
She was also co-director of the Breast Cancer Center Memorial Cancer Institute of Hollywood, Florida, US. She led the research program in locally advanced and metastatic breast cancer for the Cancer Research Network Plantation in Florida and was assistant professor in the University of Miami at the Sylvester Comprehensive Cancer Center.
She is member of ASCO and of the Colombian Hemato-Oncology and Mastology Associations. She has an important background in clinical research and over 30 publications in her field. Recently, she was invited by ESMO to join the faculty team in breast cancer, 2018 – 2022.
She has participated as medical expert in many local and international Breast Cancer Advisory Boards, has been speaker for Novartis in different national and international academic scenarios, the latest being the ESMO 2021 Satellite Symposium in BC organized by Novartis. She was the local lead investigator in clinical trials such as MONALEESA 3, 7 and AMALEE.
中国医学科学院肿瘤医院内科主任医师、硕士生导师、医学博士
2008-2009年英国Royal Marsden医院/ICR访问学者
中国医药教育协会临床科研创新发展专业委员会副主任委员 秘书长
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会青委会副主委
北京乳腺病防止学会青年专委会副主任委员
中华肿瘤健康管理学院秘书长
中国抗癌协会肿瘤化疗专业委员会委员
CSCO青年专业委员会委员
《临床肿瘤学杂志》编委等
中国医学科学院肿瘤医院 内科
中国研究型医院学会乳腺专业委员会青年委员会副主任委员；
北京乳腺病防治学会青年学术专业委员会常务委员、内科专业委员会青年委员、免疫治疗专业委员会委员；
全国卫生产业企业管理协会慢病防治分会理事；
兼任JCO中文版、《中华乳腺病杂志（电子版）》、《临床与病理杂志》中青年编委、《中国医学前沿杂志》审稿专家。
2016年入选北京市优秀人才青年骨干计划。
主持及参与多项科研项目，曾在Journal of Clinical Oncology (IF:24.008)等杂志以第一作者或共同第一作者发表多篇学术论文，并参与多部肿瘤内科专业和科普书籍的编写，同时参与多项乳腺癌相关临床试验的研究工作。
北京大学肿瘤医院乳腺肿瘤内科副主任医师
中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会（CSCO-BC） 委员
北京乳腺病防治学会内科专业委员会 委员
北京乳腺病防治学会青年学术专业委员会 常务委员
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会 青年委员
乳腺癌整合防治全国专家委员会 青年委员
本资料目的在于提供疾病领域的相关知识、提高疾病认知的水平、非广告用途。本资料中涉及的信息仅供参考，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见或指导。Ribociclib和Alpelisib乳腺癌适应症尚未在中国大陆获批。
MCC号KIS22052425有效期2023-05-21，资料过期，视同作废。
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