作为国产第三代EGFR TKI，2020年3月，阿美替尼基于APOLLO研究的优异疗效数据和安全性，以突破性疗法认定资格得到NMPA快速审批成功上市，用于既往经EGFR-TKI治疗发生疾病进展后EGFR T790M突变阳性NSCLC患者的治疗。其后，基于AENEAS研究的疗效数据，2021年12月26日，阿美替尼正式获NMPA批准用于具有EGFR外显子19缺失或外显子21（L858R）置换突变的局晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者的一线治疗。
前不久的中国临床肿瘤学会（CSCO）指南会上，阿美替尼被上调推荐等级，用于Ⅳ期EGFR敏感突变NSCLC一线治疗的Ⅰ级推荐。近期，美国《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology，JCO）全文发表AENEAS研究[1]，让我们一探NSCLC一线治疗新星的究竟！
EGFR 突变NSCLC治疗现状EGFR TIK遍地开花，国产新药不甘落后
表皮生长因子受体（EGFR）是一种跨膜糖蛋白、酪氨酸蛋白激酶ErbB受体家族的成员。EGFR受体的激活过程中，激酶结构域诱导酪氨酸磷酸酸化，通过下游信号传导通路导致细胞增殖的增强和凋亡障碍。目前EGFR TKI研究遍地开花，相关成果斐然，从第一代EGFR TKI到第三代TKI，NSCLC领域多款药物已获国家食品药品监督管理局（NMPA）批准上市：吉非替尼是首个上市的第一代EGFR TKI，于2005年2月获批上市；厄洛替尼于2005年2月获批上市；我国自主创新的第一代EGFR TKI埃克替尼于2011年6月获批上市；第二代EGFR TKI阿法替尼于2017年2月获批上市；第二个二代EGFR TKI达可替尼于2019年5月获批上市。
随着肺癌靶向药物的迅速进展及临床应用，EGFR TKI耐药问题日益突出。其中EGFR T790M突变见于一代与二代EGFR TKI耐药的60%的患者。第三代EGFR TKI奥希替尼抗EGFR T790M突变疗效显著，于2017年3月获批上市在国内首次获批，用于一代/二代EGFR-TKI治疗后疾病进展，且EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者，2019年9月又获批用于EGFR突变阳性NSCLC的一线治疗。
作为国产第三代EGFR TKI，阿美替尼基于APOLLO研究的优异疗效数据和安全性，以突破性疗法认定资格得到NMPA快速审批，于2020年3月成功上市，用于既往经EGFR-TKI治疗发生疾病进展后EGFR T790M突变阳性NSCLC患者的治疗。2021年3月，新的国产第三代EGFR TKI伏美替尼以相同适应证获批上市，成为国内获批的第三种第三代EGFR TKI。
其后，基于AENEAS研究的疗效数据，2021年12月26日，阿美替尼正式获NMPA批准用于具有EGFR外显子19缺失或外显子21（L858R）置换突变的局晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者的一线治疗。
近期AENEAS研究全文发表于美国《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology，JCO），研究评估了阿美替尼vs 第一代EGFR TKI吉非替尼一线治疗局晚期或转移性NSCLC的疗效与安全性[1]。
AENEAS研究：疗效与安全性优势突出，强力开辟第三代EGFR-TKI新版图
AENEAS研究是一项随机、双盲、Ⅲ期研究，旨在评估阿美替尼vs 吉非替尼一线治疗局晚期或转移性NSCLC的疗效与安全性，在中国大陆的53个研究中心进行。
入组标准
主要纳入标准包括：经组织学或细胞学证实的携带EGFR突变（敏感突变，如外显子19缺失或L858R突变）的局晚期或转移性NSCLC；除辅助/新辅助治疗外，不允许既往接受过全身治疗，且不允许既往接受过EGFR抑制剂治疗；在基线时，要求患者至少有一个可测量的病灶（≥10mm）等。
研究步骤
患者按1:1随机分配接受阿美替尼110mgQD或吉非替尼组250mg QD治疗，并根据EGFR突变类型（外显子19缺失或L858R突变）和CNS转移状态分层。治疗持续至疾病进展（PD）、撤回同意或出现不可耐受的毒性等。吉非替尼组中EGFR T790M突变的患者可交叉至阿美替尼组接受治疗。
研究终点
主要研究终点是由研究者评估的无进展生存期（PFS），次要研究终点包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）、疾病控制率（DCR）和缓解深度。
患者及药物治疗
2018年11月30日~2019年9月6日期间，在中国53个中心筛查了838例，最终429例患者入组并随机分配。截至数据截止日期，吉非替尼组41例患者（19.1%）交叉并接受至少一次阿美替尼给药。所有随机分配的患者均接受一剂或多剂研究药物（即阿美替尼或吉非替尼）。
根据RECIST 1.1评估，所有入组患者均有基线可测量疾病。两组之间的人口统计学和基线特征分布均衡。在总人群中，115例患者（26.8%）在基线时伴有脑转移，其中阿美替尼组为26.2%，吉非替尼组为27.4%。详见表1。
表1. 人口统计学和基线疾病特征
截至2021年1月15日，阿美替尼和吉非替尼的药物总暴露时间分别为463.5天和254.0天，患者的用药依从性分别为99.3%和98.5%，分别有105例和158例患者发生了RECIST定义的进展或死亡。
主要研究终点PFS，阿美替尼较吉非替尼改善9.4个月
阿美替尼组和吉非替尼组的中位随访时间分别为20.5个月和20.7个月。
主要研究终点上，阿美替尼组的PFS显著长于吉非替尼组，分别为19.3个月vs 9.9个月（HR=0.46，P＜0.0001），两组1年PFS率和2年PFS率分别为69.5%vs 46.3%，32.5%vs 12.9%（详见图1）
图1. 阿美替尼组和吉非替尼组PFS
亚组分析中，阿美替尼显示出一致的PFS获益
在预先设定的分层中，即EGFR突变类型和CNS转移状态中，阿美替尼显示出一致的PFS获益。图2显示了按性别、年龄、吸烟史和基线ECOG PS等其他亚组对PFS的分析。
图2. 亚组分析的PFS
在所有伴有EGFR外显子19缺失突变的NSCLC中，阿美替尼组和吉非替尼组的中位PFS分别为20.8个月和12.3个月（HR=0.39，P＜0.0001），见图3A。
在所有L858R突变患者中，阿美替尼组和吉非替尼组的中位PFS分别为13.4个月和8.3个月（HR=0.60，P=0.0102），见图3B。
在所有CNS转移患者中，阿美替尼组和吉非替尼组的中位PFS分别为15.3个月和8.2个月（HR=0.38，P＜0.0001），见图3C。
在所有无CNS转移患者中，阿美替尼组和吉非替尼组的中位PFS分别为19.3个月和12.6个月（HR=0.51，P＜0.0001），见图3D。
图3. 基于分层因素的PFS分析
次要终点上，阿美替尼较吉非替尼DoR显著延长近10个月
最终PFS分析时，OS数据初步分析显示，123例患者死亡，其中阿美替尼54例，吉非替尼69例；
两组ORR和DCR相似，无统计学上的显著差异，ORR分别为73.8%和72.1%，DCR分别为93.0%和96.7%；
两组最佳缓解深度平均百分比无显著差异，分别为45%和42%；
两组DoR分别为18.1个月和8.3个月（HR=0.38，P＜0.0001）。
截至2021年1月15日，两组PD或死亡事件发生率分别为72/158，113/155。
表2. 次要疗效终点汇总
安全性和不良事件
截至2021年1月15日，429例患者中，424例（98.8%）在研究治疗期间经历了至少1次不良事件（AE），其中阿美替尼组和吉非替尼组中分别有211例和213例患者经历了至少一次的治疗中出现的不良事件（TEAE）。两组间≥3级的TEAE相似。最常见的≥3级TEAE分别是ALT和AST升高。两组严重不良反应事件发生率相似。两组间最常见的AE为CPK升高、ALT、AST升高、皮疹和腹泻。
阿美替尼组2例（0.9%）患者出现间质性肺病，吉非替尼组1例（0.5%）。阿美替尼组导致的永久停药的AE发生率较低（3.7% vs 5.1%）。两组剂量中断的发生率分别为16.8%和24.%，AE导致的剂量减少发生率分别为4.2%和4.7%。
表3. TEAE汇总（发生率≥10%）
讨论与小结
第一代EGFR抑制剂吉非替尼被认为是转移性/复发性EGFR突变NSCLC的标准治疗。本研究中，选择活性对照物吉非替尼与阿美替尼进行在晚期EGFR突变NSCLC患者的一线治疗的优效性比较，与当下的“以临床价值为导向”“为患者提供更优治疗选择”的抗肿瘤药物研发原则一致。
在AENES研究中，阿美替尼达到了研究的主要疗效终点，显示出较吉非替尼9.4个月的PFS改善。且在所有预设的分层因素中都观察到了吉非替尼带来的获益，包括根据CNS转移的患者（HR=0.38）。鉴于CNS转移是该发病人群的主要死亡原因，这一结果特别令人鼓舞。
在外显子19缺失突变患者中观察到的疗效由于L858R突变患者，这是第三代EGFR抑制剂类的一致特征。阿美替尼的中位DoR延长了10个月，但未观察到ORR和DCR的显著差异。
在阿美替尼组中观察到的毒性被认为是由皮肤和胃肠道上皮细胞中野生型EGFR介导的，发生率低于吉非替尼组。阿美替尼组和皮疹和腹泻率显著低于吉非替尼组。
血液CPK升高在阿美替尼组中相对常见，但AE的严重程度主要为轻度至中度，血液CPK升高≥3级发生率为7%。未出现横纹肌溶解相关的CPK升高。尽管CPK升高导致11例患者暂时中断阿美替尼用药及6例患者减少剂量，但未发生相关的停药。值得一提的是，这项研究仅纳入中国患者。
总体而言，阿美替尼是一款耐受性良好的第三代EGFR TKI。AENES研究证实了其在EGFR突变的NSCLC的显著疗效。而基于AENEAS研究阳性结果，阿美替尼亦被2022版CSCO指南上调推荐等级，用于Ⅳ期EGFR敏感突变NSCLC一线治疗的Ⅰ级推荐，丰富了这部分患者的治疗选择。
[1] Lu S, Dong X, Jian H, Chen J, et al. AENEAS: A Randomized Phase III Trial of Aumolertinib Versus Gefitinib as First-Line Therapy for Locally Advanced or MetastaticNon-Small-Cell Lung Cancer With EGFR Exon 19 Deletion or L858R Mutations. J Clin Oncol. 2022 May 17:JCO2102641. doi: 10.1200/JCO.21.02641.
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