一年一度的欧洲血液学年会（EHA）将于2022年6月9日-12日在奥地利维也纳以线下线上结合的形式举行。作为全球血液学领域规模最大、涵盖最全面的国际学术盛会之一，每年都会吸引来自全球的上万名专业人士与会，分享和探讨全球最新的科学和临床研究成果。【肿瘤资讯】特邀厦门大学附属第一医院徐兵教授和复旦大学附属肿瘤医院陶荣教授，第一时间精选部分重磅研究进行解读，以供参考。
Mosunetuzumab(简称Mosun)是一种靶向CD20×CD3的1：1结构，全长、全人源化、 IgG1样双特异性抗体，通过重定向T细胞发挥抗肿瘤效应。大会期间，多项该药物的临床试验最新数据将会公布，让我们先睹为快。
2021年美国血液学会（ASH）年会公布了Mosun单药治疗3L+复发性/难治性（R/R）滤泡性淋巴瘤（FL）的II期关键队列的研究成果：研究纳入90例患者，包括POD24和双重难治性。结果显示大部分患者获得缓解（ORR 80%， CR 60%），且可持续缓解，中位DoR达22.8个月，中位PFS达17.9个月，耐受性良好，CRS发生率低且可控。2022 EHA会议将公布该研究老年患者的亚组分析结果。
研究一：既往接受过≥2线治疗的R/R FL患者采用Mosunetuzumab治疗疗效显著，安全性良好，老年患者亦可耐受。
标题：MOSUNETUZUMAB IS EFFICACIOUS AND WELL TOLERATED IN PATIENTS AGED <65 AND ≥65 YEARS WITH RELAPSED/REFRACTORY FOLLICULAR LYMPHOMA AND ≥2 PRIOR THERAPIES: SUBGROUP ANALYSIS OF A PIVOTAL PHASE II STUDY
摘要号：P1126
目的：Mosunetuzumab关键II期研究亚组分析，旨在评估Mosunetuzumab在年龄<65岁和≥65岁新诊断以及复发性/难治性（R/R）滤泡性淋巴瘤（FL）成年患者中的疗效和安全性。
方法：研究入组标准需确诊为1-3a级FL，ECOG体能状态评分（PS）为0~1分，既往接受过包括抗CD20抗体和烷化剂化疗在内≥2线治疗等。入组患者接受了Mosunetuzumab静脉滴注，21天为1个治疗周期（C），阶梯递增剂量给药（C1D1: 1mg; C1D8 2mg; C1D15 and C2D1: 60mg; C3+的D1: 30mg），到C8时若评估为完全缓解（CR）的患者治疗结束。除非出现疾病进展（PD）或无法耐受的毒性反应，评估为部分缓解（PR）或疾病稳定（SD）的患者将继续接受治疗直至完成17个周期。主要研究终点是PET/CT评估的CR，由独立审查委员会进行评估。细胞因子释放综合征（CRS）采用ASTCT标准进行分级。
结果：截至2021年8月27日，累计90例患者接受了Mosunetuzumab治疗。其中67%的患者<65岁，33%的患者≥65岁。在30例≥65岁的患者中，中位年龄高达71（65~90）岁。43%的患者入院时PS评分为 1分，53%的患者国际预后指数（IPI）为3~5分，70%的患者Ann Arbor分期为III/IV期。高龄组患者既往接受治疗的中位线数为3（2~8）；77%的患者既往对于CD20单抗耐药，43%的患者对于CD20和烷化剂双重耐药。
相较于年轻患者，年龄≥65岁的患者ORR（87% [95% CI: 69~96] vs 77% [95% CI: 64~87]）和CR（70% [95% CI: 51~85] vs 55% [95% CI: 42~68]）均更高。年龄≥65岁的患者18个月EFS为54%（95%CI：31~76），年龄<65岁的患者为59%（95%CI：43~74）。
3~4级不良事件（AEs）发生率在老年组和年轻组中相当（73% vs 68%）；值得注意的是，在年龄≥65岁的患者中，任何等级的严重AEs的比例都较低（37% vs 52%）。每个年龄组中均有1例患者因Mosunetuzumab相关的AE而停止治疗。年龄≥65岁患者的细胞因子释放综合征（CRS）发生率远低于年龄<65岁的患者（30% vs 52%），且两组的CRS事件等级均较低（≥65岁vs <65岁：1级，20% vs 28%；2级，7% vs 22%），3级以上CRS较为罕见（每组仅1例患者），所有CRS事件均可控。无患者发生失语症、癫痫、脑病或脑水肿等神经毒性事件。两组严重感染发生率相近，分别为17%和22%。此外，两组患者的药代动力学数据较为相近。
结论：Mosunetuzumab对接受过≥2线治疗的老年和年轻的R/R FL患者均表现出了较好的疗效，且耐受性良好。在老年患者（年龄≥65岁）中，CRS和严重AEs的发生率较低。
Mosun单药治疗R/R FL的关键研究中，我们留意到研究设计的给药方式为有限期的固定疗程，即最多8~17个周期，较高比例的缓解患者可维持持续缓解状态，这对于减轻患者和社会的医疗负担是有益的。那么，对于少部分初始Mosun治疗缓解后，出现疾病进展的患者，再次治疗是否有效呢？新的临床研究数据回答了这一临床关心的问题。
研究二：Mosunetuzumab二次治疗复发/难治性（R/R）B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）患者具有较好的疗效和和安全性。
标题：MOSUNETUZUMAB RETREATMENT IS EFFECTIVE AND WELL-TOLERATED IN PATIENTS WITH RELAPSED OR REFRACTORY B-CELL NON-HODGKIN LYMPHOMA
摘要号：P1124
目的：该项正在进行的I/II期研究（NCT02500407）评估了Mosunetuzumab单药二次治疗R/R NHL患者的疗效和安全性。
方法：对于R/R NHL患者，静脉注射Mosunetuzumab单药初始治疗后获得完全缓解（CR），但在治疗结束后出现疾病进展，则符合Mosunetuzumab二次治疗的条件。患者按照既往接受的药物剂量和时间表进行Mosunetuzumab单药治疗，并对之前因为发生细胞因子释放综合症（CRS）而减少剂量的患者进行了阶梯剂量递增以降低风险。
结果：截至2021年3月15日，共12例患者接受了Mosunetuzumab二次治疗；其中6例患者完成了二次治疗，6例患者中止了二次治疗（其中5例PD，1例换为其他抗淋巴瘤治疗）。Mosunetuzumab二次治疗的阶梯剂量递增方案如下C1D1/C1D8/C1D15/C2D1/C3+D1：1/2/13.5mg（n=1），1/2/20mg（n=1），1/2/27mg（n=1），1/2/40.5mg（n=1）和1/2/60/60/30mg（n=8）。接受Mosunetuzumab二次治疗的中位周期数是8（2-13）。纳入的12例患者有8例为R/R FL、2例为R/R弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、1例为R/R转化FL（trFL），1例为R/R套细胞淋巴瘤（MCL）。二次治疗期间，9例（75.0%）患者获得客观缓解（6/8例R/R FL患者；2/2例R/R DLBCL患者；1/1例trFL患者；0/1例MCL患者；如下表）。12例患者中有6例达到CR（4/8例R/R FL患者，1/2例R/R DLBCL患者；1例R/R trFL患者；和0/1例MCL患者）。
表. R/R NHL患者对mosun静脉注射单药再治疗的最佳缓解情况
*mosun 静脉注射单药 C1阶梯递增剂量.
†定义为首次再治疗后缓解患者出现:疾病进展/死亡或无疾病进展患者的最后一次疗效评估或开始新的抗淋巴瘤治疗（以最早时间为准）
‡临床截至时间（2021.3.15）仍持续缓解
§开始新的抗淋巴瘤治疗后持续缓解
任何等级的AE和3级以上AE中最常见的为低磷酸盐血症（n=7，58.3%）。所有AE都得到了良好处理，4例患者发生≥1次严重AE。患者没有出现5级AE和导致治疗中止的AE。3例患者（25.0%）发生轻中度CRS（根据Lee，2014；1级，n=2；2级，n=1），未见3～4级CRS事件。
结论：该研究表明，对于Mosunetuzumab单药初始治疗获得CR但随后出现PD的R/R NHL患者，再次给予Mosunetuzumab单药治疗具有显著疗效，且与初始治疗具有同样良好的耐受性。
国务院特殊津贴专家
福建省突出贡献中青年专家
厦门大学血液病学系主任，厦门大学血液病研究所所长
厦门大学附属第一医院院务委员、血液科主任兼内科教研室主任、内科规培基地主任
中国医师协会血液科医师分会常委
中国滤泡淋巴瘤工作组组长
中国抗癌协会血液肿瘤和淋巴瘤专业委员会常委
英国剑桥大学和美国哈佛大学访问学者
获省部级科技进步一等奖1项，二等奖3项，主持国家自然科学基金5项，以第一或通讯作者在BLOOD、JHO等杂志发表论文200余篇，其中SCI论文70多篇, 5分以上27篇，10分以上6篇，总影响因子达369分
Mosun作为一种CD20×CD3双特异性抗体，一端与B细胞表面的CD20抗原结合，另一端与T细胞表面的CD3受体结合，能够将T细胞募集到B细胞附近，激活T细胞杀死B细胞，从而治疗多种由于B细胞恶变导致的血液肿瘤。研究结果显示Mosun单药方案治疗3L+ R/R FL患者，大部分患者获得了高且持久的缓解率（ORR:80%，CR:60%；中位PFS达17.9个月）。此外，Mosun具有可控的安全性，C1阶梯剂量递增给药可有效缓解CRS，在年龄≥65岁的老年R/R FL患者中表现出与整体一致的良好疗效，且CRS和严重AE的发生率较低，表明Mosun是治疗3L+ R/R FL患者的一种极具潜力的新疗法。
复旦大学附属肿瘤医院淋巴瘤科主任
上海血液学专科委员会委员，淋巴瘤学组副组长
上海医师协会血液学分会委员
上海抗癌协会血液学分会委员
上海市临床研究伦理委员会委员
中国医药教育协会转化医学专委会常务委员
主要从事淋巴瘤的基础与临床研究，对NK/T细胞淋巴瘤，外周T细胞淋巴瘤，高危弥漫大B细胞淋巴瘤的诊治有较为深入的临床研究
Mosun单药固定疗程方案可减轻患者经济负担，节约医疗资源。最新数据显示，对于Mosun单药初始治疗获得CR但随后出现PD的R/R NHL患者，再次给予Mosun单药治疗，疗效显著，且与初始治疗具有同样良好的耐受性。这对于临床长期随访且符合二次治疗条件的FL患者，是较有价值的方案。本次大会公布的数据均为Mosun单药方案，创新的联合治疗方案同样是临床关注的热点。回顾文献，鉴于来那度胺的免疫调节活性，其与Mosun联合使用时具有潜在的协同效应。2021 ASH曾公布来那度胺+Mosun联合方案Ib期研究的安全性和有效性，对于既往接受≥1线治疗的R/R FL患者，来那度胺+Mosun联合方案具有可控的安全性，并初步观察到抗淋巴瘤活性，这些数据支持了研究的进一步开展。而本次EHA会议，披露了Mosun+来那度胺 VS. 利妥昔单抗+来那度胺用于R/R FL患者的CELESTIMO III期临床研究，研究正在进行中，值得持续关注，也期待Mosun+来那度胺（M-Len）联合方案早日惠及更多2L+ R/R FL 患者。
[1] Matasar M, Bartlett NL, Sehn LH, et al; Mosunetuzumab Is Efficacious And Well Tolerated In Patients Aged <65 And ≥65 Years With Relapsed/Refractory Follicular Lymphoma And ≥2 Prior Therapies: Subgroup Analysis Of A Pivotal Phase II Study. EHA 2022 Poster presentation, P1126.
[2] Cheah CY, Bartlett NL, Assouline S, et al; Mosunetuzumab Retreatment Is Effective And Well-Tolerated In Patients With Relapsed Or Refractory B-Cell Non-Hodgkin Lymphoma. EHA 2022 Poster presentation, P1124.
[3] Nastoupil L, Morschhauser F, Scholz CW, et al; Celestimo: A Phase III Trial Evaluating The Efficacy And Safety Of Mosunetuzumab Plus Lenalidomide Versus Rituximab Plus Lenalidomide In Patients With Relapsed Or Refractory Follicular Lymphoma. EHA 2022 Poster presentation, P1125.
[4] Budde LE, Sehn LH, Matasar M, et al. Mosunetuzumab Monotherapy Is an Effective and Well-Tolerated Treatment Option for Patients with Relapsed/Refractory (R/R) Follicular Lymphoma (FL) Who Have Received ≥2 Prior Lines of Therapy: Pivotal Results from a Phase I/II Study. ASH 2021 Oral 127.
[5] Morschhauser F, Bishton M, Eyre TA, et al. Mosunetuzumab in Combination with Lenalidomide Has a Manageable Safety Profile and Encouraging Activity in Patients with Relapsed/Refractory Follicular Lymphoma: Initial Results from a Phase Ib Study. ASH 2021 Oral 129.
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