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1735年，本杰明·富兰克林在一封致费城市民的加强城市消防安全措施的信中写道：“一盎司的预防胜过一磅的治疗。”
在那个年代，科学家，即便是先驱者富兰克林，也尚不清楚正常细胞转化为癌细胞的一系列分子变化。当时的大多数医生可能从未幻想过未来可以减缓甚至完全预防癌症的发生。
然而在大约300年后的今天，已有大量研究人员认识到对癌症的预防和早期检测是避免其进展至致命阶段的最佳途径。
4月8日至13日于美国新奥尔良举行的AACR 2022年会的第一次全体会议讨论了癌症预防的一个重要前沿领域——了解癌前细胞转化为恶性细胞的分子机制。这场名为“癌前探索科学”的会议介绍了目前在筛查、风险分层和癌症易感性综合症方面的研究进展。
解决未满足的需求
强生公司肺癌计划全球负责人、波士顿大学医学、病理学及生物信息学教授Avrum Spira博士称，为了更好地造福癌症高危患者，研究人员必须解决三个关键的未满足需求。
Spira教授进一步解释道，首当其冲的需求是更好地识别包括患有癌前病变的患者在内的癌症风险升高个体。
Avrum Spira博士
摄影：©AACR/Scott Morgan 2022
他继续介绍道，第二个需求是准确定义会真正罹患癌症的高危人群，第三个需求是开发干预癌症的方法。“我们必须找到使癌前病变转化为侵袭性癌症的根本成因。” Spira教授称。
他表示，上述模式的转变需要全面整合从遗传数据到细胞之间的相互作用机制，再到肿瘤微环境的空间描述等各类信息。美国国家癌症研究所目前正推进癌前图谱开发项目，作为人类肿瘤图谱网络的一部分，这一部分图谱的目的是描述细胞从癌前状态到恶性状态的转变过程。
作为肺癌癌前图谱项目的负责人之一，Spira介绍道：“我们可以将它（癌前图谱）看作是一张时间和空间范围的地图，其中记录了癌前病变向浸润性癌症发展时发生的所有细胞和分子事件。”
Spira教授以一项绘制肺部恶性前鳞状细胞病变的研究为例，描述了此类图谱如何解决未满足的需求。此类病变在放射影像上多显示为可疑区域，但由于病灶一般位于肺部深处，因此难以进行活检。此外，虽然有些病变很快就会发展成鳞状细胞癌，但其他病灶可能仍为良性，无需侵入性干预治疗。
“对此类病人的标准治疗流程是观察等待。”Spira教授称。
Spira及其同事通过对可进行连续活检的恶性前鳞状细胞病变进行了RNA测序，发现了一种具有进展性特征的基因表达谱。单细胞RNA测序证实该谱系为免疫细胞亚群中的抑制性标记。该基因标记在支气管刷检细胞中十分明显，可作为一种侵入性较低的筛选方法，且其免疫抑制可以通过抑制microRNA miR-149-5p来实现。
Spira称：“目前我们有望开发包含多种肿瘤类型的癌前图谱，其中所提供的信息可用于解决上述三种未满足的需求。”
识别高危患者
对巴雷特食管（Barrett’s esophagus，BE）的研究很好地体现了研究者诊断癌前病变及进一步对其进展风险进行分层的努力，这种病变可能发展为食道癌。据剑桥大学医学研究委员会癌症小组的代理主任Rebecca Fitzgerald博士介绍，仅有10%的食道癌患者既往曾诊出BE，但事实上40%至50%的患者在确诊食道癌时都检出了曾患有该病的临床证据。
尽管如此，由于只有0.3%的BE病例会发展为癌症，因此仍然需要更多的数据以精确定义存在癌症风险升高的患者。
Rebecca Fitzgerald博士
摄影：©AACR/Scott Morgan 2022
界定高危人群首先要考虑测试方法的便利性。Fitzgerald博士介绍了一项由她的团队开发、名为Cytosponge的技术专利，该技术无需进行内窥镜检查即可对食道细胞采样。患者仅需吞下一个维生素片大小的胶囊，胶囊内装有一个连在细绳上的海绵。当胶囊溶解时，将海绵通过食道拉回，即可收集途经部位的细胞。
然后可对细胞检查以确认是否表现BE证据，包括形态差异和一种名为TFF3的蛋白质表达情况。Fitzgerald及其同事发现，TFF3高表达及p53突变是BE进展的有效预测标志物。
在一项IV期临床预防试验中，Fitzgerald及其同事将有BE症状的患者随机分配至医生建议方案组或接受Cytosponge检测组。使用Cytosponge检测诊断出BE的人数是另一组的10.6倍，其中13%的人检出TFF3水平升高并进一步接受内窥镜检查。上述结果表明该检测可更灵敏地识别病变患者，并有助于更准确地制定相应的后续治疗方案。
“采用该方法可避免大量低风险的患者被安排接受内窥镜检查，医生仅需专注于高风险队列人群的处置，”Fitzgerald博士介绍道，“这就是技术改进所能为你带来的便利。”
了解分子机制以预测病情发展
发现类似TFF3这样的生物标志物往往需要对病变或突变的生物学基础的理解。英国弗朗西斯·克里克研究所（Francis Crick Institute）的高级组长Veronica Kinsler博士介绍了他对体细胞嵌合情况下的上述机制的研究成果。
患有体细胞嵌合的人在胎儿发育的早期就会发生突变，因此患者的部分细胞携带突变，而另一些则没有。部分情况下，此类嵌合突变会表现为类似癌症的突变情况。Kinsler研究了一种叫做先天性黑色素细胞痣（CMN）的疾病，该疾病通常由NRAS或BRAF的嵌合突变导致，上述基因通常在黑色素瘤患者中发生突变。患者皮肤的部分区域会出现较大、类似痣的明显斑块，并伴有癌症风险升高。
Veronica Kinsler博士
“嵌合突变疾病介于遗传性基因疾病和体细胞癌症之间，”Kinsler博士补充称，此类疾病为致癌突变的研究提供了独特的视角。例如，大约三分之一的CMN患者存在一个同样患有该病的家庭成员，因此Kinsler及其同事据此找到了X染色体上的一组DNA重复片段，这一基因畸变可使人易感上述突变。
Kinsler博士还介绍了另一项研究，其结果表明致癌基因GNAQ和GNA11可通过一种与最初设想不同的分子机制损伤细胞。患有这些基因嵌合突变的患者血管中会出现钙质沉积，提示存在钙信号通路阻断。研究人员在具有GNAQ和GNA11突变的细胞中证实了这一发现，并发现抑制钙通道CRAC可以减缓癌细胞的生长。
探索太空中的癌前病变
我们可能需要创造性的方法来研究尚未发生癌前病变的细胞是如何癌变的。本次大会的主席Catriona Jamieson博士介绍了通过将造血干细胞发射到太空来探索其癌前病变的研究尝试。
2019年，美国宇航局公布了其双胞胎研究的结果，该研究通过全面比较在国际空间站生活一年的宇航员与其生活于地球的同卵双胞胎兄弟的生理情况，研究了太空对人体造成的物理、生物及化学损伤。其中的一项发现是，双胞胎中宇航员的造血干细胞可发生与白血病前期相关的变化。
Catriona Jamieson博士
摄影：©AACR/Scott Morgan 2022
Jamieson及其同事尝试通过实验了解将细胞发射到太空中是否会产生同样的效果，从而创造出一种诱发癌前病变的独特方式。
研究人员开发了一种荧光报告仪器，可通过细胞周期监测细胞进展情况。他们将这种仪器应用于从健康人体分离出来的造血干细胞，并通过一个可实时监测细胞状态的生物反应器将这些细胞送往国际空间站。通过荧光报告仪，研究人员可分析细胞行为的变化；例如他们发现，在实验的第一个月内，增殖干细胞的数量增加，而休眠干细胞的数量减少。
Jamieson称：“该系统对我们的研究很有帮助，允许我们在地面或低地球轨道这种独特的压力环境中跟踪干细胞在正常、恶性前期及恶性条件下的功能改变。”
Jamieson博士表示，通过更深入地了解导致疾病进展的机制，研究者可研发针对该过程的新型疗法。例如，她和她的团队发现，干细胞中RNA编辑蛋白ADAR1可上调致癌的STAT3信号传导，而抑制ADAR1剪接可防止这一变化。Jamieson希望未来可在太空中测试对患者细胞应用剪接抑制剂rebecsinib的效果。
阻断癌症进展
了解正常细胞转化为恶性细胞的机制有助于加强我们对癌症的整体认识，同时也可以为研究人员提供思路以开发新的预防策略。
宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院肿瘤学教授Susan Domchek博士介绍了她针对癌症易感基因BRCA1和BRCA2进行的研究，这两种基因的突变会增加患乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和胰腺癌的风险。虽然距科学家发现BRCA基因已有近30年的历史，但目前除了预防性手术外，对携带此类突变基因的患者几乎没有任何预防措施。
Susan Domchek博士
摄影：©AACR/Scott Morgan 2022
“用于降低（癌症）风险的手术方法会对患者的生活质量产生重大影响，因此我们不应满足于将手术作为唯一的方法。”Domchek教授称。
最近，研究人员发现，BRCA依赖型癌症可能是通过包括蛋白质RANK和RANKL在内的信号通路以继续生长，特别是在疾病的早期阶段。Domchek及其同事目前正计划一项临床试验，以测试RANKL抑制剂denosumab是否能帮助BRCA突变个体预防乳腺癌的发生。
这一BRCA-P临床试验尚未在美国开放，但研究人员已计划在五年的研究周期内招募2918人，受试者将被随机分配至denosumab治疗组或安慰剂组，每6个月接受一次给药，持续5年，之后研究者将继续对患者监测5年，以观察乳腺癌的发生。
Domchek教授称：“这项研究可作为一个真实、具体的案例，说明我们能如何阻断癌症。”
Domchek教授还讨论了使用疫苗预防BRCA突变个体发生癌症的可能性。目前用于治疗癌症的疫苗仅取得了有限的成果，部分原因是大多数肿瘤周围存在免疫抑制环境。然而教授表示，在病人患上癌症之前给他们接种疫苗，可能会解决这些问题。
Domchek教授介绍了一种正处于临床开发阶段的疫苗，该疫苗以一种存在于几乎所有人类癌症中的端粒酶基因hTERT为靶点。目前这一疫苗已在一项旨在防止有BRCA突变的乳腺癌幸存者复发的I期临床试验中进行了测试，并显示了良好的安全性和免疫原性。在此基础上，Domchek及其同事正在准备一项临床试验，以测试hTERT疫苗在未患癌症的BRCA突变者中的疗效。
“在证明疫苗的疗效方面，我们还有很长的路要走，但这一颇有潜力的途径无疑是激动人心的。”Domchek教授表示。
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