作者：DDL
1.遗传性肿瘤的比例有多大？遗传模式是怎样的？
总体来说，对于大多数常见肿瘤，以散发居多，遗传性肿瘤只占较小的一部分，比如：遗传性乳癌和结直肠癌占总比例数的10%以下；然而对于罕见肿瘤，则遗传所占的成分有所升高，比如嗜铬细胞瘤、肾上腺皮质恶性肿瘤、视母细胞瘤，约40-60%与遗传相关。
遗传性肿瘤的遗传模式是什么呢？最常见的遗传方式是抑癌基因/癌基因突变的常染色体显性遗传，不过，这种遗传的外显率通常不是100%；除此之外，以染色体变异遗传的方式也存在，但是较少见，大多与儿童肿瘤相关。那么，常染色体显性方式遗传的肿瘤有什么特点呢？
(1)在一个家族中多代人罹患疾病；
(2)发病年龄较早；
(3)单个患者则可能携带多种原发灶/双侧肿瘤。
2.遗传性结直肠癌是怎么回事？
您可能听说过一些肠道疾病与结直肠癌的发病率相关。具体来说，普通人群一生中罹患结直肠癌的概率是6%，炎性肠病患者患结直肠癌概率为15-40%，Lynch综合征（也称遗传性非腺瘤性结直肠癌，HNPCC）患结直肠癌概率为70-80%，而家族性腺瘤性息肉病（FAP）患者一生中罹患结直肠癌的概率可高达95%以上。
可以看到，遗传性结直肠癌分为两大类：非息肉的Lynch综合征和遗传性息肉综合征，而后者则又可以进一步分为腺瘤样息肉（主要是FAP）和错构瘤样息肉（包括Peutz Jegher综合征、青少年多发息肉综合征和Cowden综合征这三种，Cowden综合征在遗传性乳癌部分介绍）。
3. Lynch综合征（HNPCC）有何特点？怎么筛查？
上面所说的遗传性结直肠癌中，最常见的是Lynch综合征。Lynch综合征相关的结直肠癌有什么特点呢？
（1）患肿瘤年纪较轻，平均年龄45岁；
（2）2/3为右半结肠癌；
（3）预后比同分期的散发结直肠癌要好一些；
（4）除了结直肠癌，Lynch综合征患者一生中患子宫内膜癌概率为25％-60%，为第二常见的肿瘤，此外还有10%左右的概率得卵巢癌、胃癌、泌尿系统肿瘤，＜5%概率的胰腺癌以及其他肿瘤，一个患者得1种以上的恶性肿瘤在Lynch综合征患者中比较常见。
Lynch综合征是一种常染色体显性遗传基因突变疾病，生殖细胞系存在碱基错配（MMR）基因，肿瘤为微卫星不稳定型（MSI）。我们之所以说Lynch综合征相关的结直肠癌比较重要，除了是比较常见的遗传性结直肠癌外，其治疗用药上也和普通的结直肠癌有不同之处。
我们在临床中如何筛选出需要做基因筛查Lynch综合征的患者呢？有个“阿姆斯特丹标准”，记忆起来也比较方便（“3-2-1规则”）：3个以上的亲人罹患与Lynch综合征相关的肿瘤（结直肠癌、子宫内膜癌、卵巢癌、胃癌、泌尿系统肿瘤、肝胆系统肿瘤、神经系统肿瘤、唾液腺肿瘤），且至少1人为一级亲属；这些患者分布在至少2代人中；至少有1人结直肠癌患病年龄小于50岁；此外要排除FAP。不过，阿姆斯特丹标准的敏感性和特异性都不高（50%左右）。另外一种更简单的筛查方法，就是对所有较年轻的结直肠癌患者行MSI基因筛查（基因水平）或MMR蛋白免疫组化检查（蛋白水平），检查结果：80%的Lynch综合征结直肠癌为高度-微卫星不稳定（MSI-H），而散发的结直肠癌患者的MSI-H比例仅为15%，这部分散发的患者与Lynch综合征患者类似、预后也较好。不过，需要注意的是，MSI-H的筛查结果也不是很特异：仍有50%的MSI-H患者不是Lynch综合征。所以，对于MSI-H的肿瘤，需要做进一步生殖系基因检查以明确诊断Lynch综合征。怎么预防呢？明确诊断的Lynch综合征患者，需要从20岁起每1-2年行肠镜筛查结直肠癌，女性完成生育后建议行预防性子宫切除、或者30岁起行子宫内膜活检筛查。
4. 家族性腺瘤样息肉（FAP）有何特点？怎样识别出这些患者？
这是一个常染色体显性疾病，致病基因为APC肿瘤抑制基因突变，患者青少年时期就出现多发腺瘤样息肉（100-1000个之多），结直肠癌发病年龄早，一般在35岁之前。FAP患者如果不治疗，罹患结直肠癌的概率近100%。值得注意的是，30%的FAP患者为新发的生殖系突变，所以我们不能仅仅根据家族史就轻易排除FAP。FAP有一个亚型，称作Gardner综合征，这个综合征有一些结直肠外症状表现，帮助我们识别出这些患者，包括：骨瘤，皮下囊肿、纤维瘤、有多生牙、先天性视网膜色素上皮增生。
除了刚才说的“经典FAP”患者，还有一类不是很典型的“迟缓型FAP”疾病。相比于经典FAP，这些患者发病年龄较晚（50岁左右）、腺瘤数较少（10-100个）、典型的腺瘤在右半边结肠，这类疾病的病因并非APC基因本身有问题，而是APC基因的上下游DNA出现了问题。确诊的FAP患者需要从10岁起每年进行肠镜检查，一旦发现腺瘤样息肉，则需要预防性切除全部结肠；此外，FAP患者还需要警惕甲状腺癌。
5.错构瘤样遗传性结直肠癌是什么？
刚刚说了最常见的非息肉样的Lynch综合征以及遗传性息肉样结直肠癌中最常见的一种——FAP，现在我们介绍错构瘤样结直肠癌中常见的几个：Peutz Jegher综合征、青少年多发息肉综合征和Cowden综合征。
PeutzJegher综合征（PJS）的病因是STK11基因的常染色体显性模式突变。PJS疾病的肠道表现是错构瘤，PJS患者一生中患肿瘤的风险高达80%，包括50%乳癌概率，结直肠癌40%，胃癌30%，胰腺癌30%，小肠肿瘤13%；PJS患者比较独特的表现是粘膜色素沉着，包括嘴唇和指端的色素沉着，可以帮助我们识别出他们。
青少年多发息肉综合征是指青少年期就出现的消化系统多发息肉，患者一生中患结肠癌风险为50%，胃癌为20%，此外还有小肠和胰腺癌风险，常和遗传性出血性毛细血管扩张症并发。
6.遗传性乳腺癌有哪些？
和结直肠癌类似，大多数乳腺癌患者都是散发的病例，有15-20%与家庭因素相关，这里的家庭因素可以指低外显率的基因、或者生活环境；此外，还有5-10%的乳癌患者为遗传性的。遗传性乳癌相关的基因/综合征主要有以下几种：BRCA1/BRCA2基因携带，Li Fraumeni综合征（P53相关），Cowden综合征（PTEN相关），PeutzJeghers综合征（STK11相关），遗传性胰腺癌（PALB2基因相关），以及弥漫性遗传性胃部综合征（CDH1相关）。
7. BRCA1和BRCA2相关的乳癌是怎么一回事？
BRCA1/2乳癌在遗传性乳癌中应该是最“出名”的了。这两个基因分别位于17和13号染色体上，它们编码的蛋白在基因组稳定性上起到重要作用。在普通人群中（非犹太裔），35岁以下的乳癌患者有10%概率为BRCA1/2突变相关肿瘤，而50岁以下的三阴乳癌患者，其致病因素与BRCA1/2相关的概率为20%。
BRCA1突变携带者患乳癌的概率为50-85%，卵巢癌的概率为40%；BRCA2突变携带者患乳癌概率为40-70%，患卵巢癌的概率为15%。此外，BRCA1/2携带者患胰腺癌、前列腺癌以及男性乳腺癌的概率都增高。
BRCA1和BRCA2携带者患乳癌的类型有所不同：BRCA1携带者50-70%患三阴性乳癌，而BRCA2携带者则大部分是激素受体阳性乳癌。BRCA1/2基因携带并不是一个独立的预后因素，也就是说在其他条件都相同的情况下，BRCA1/2携带患者预后与非携带者无明显差别。BRCA携带相关的卵巢癌，是典型的高级别浆细胞上皮癌，这类患者的预后比散发病例反而要更好一些。
BRCA1/2携带者应该怎么预防肿瘤呢？从筛查手段来说，针对乳腺癌，从20岁开始，建议每6-12个月做乳腺查体，25岁开始，每年做一次乳腺钼靶以及核磁检查（注：是“和”不是“或”，建议两种检查都要做）；针对卵巢癌，需要从30岁开始，每年做一次经阴B超，每年检测CA-125,；从预防措施来说，可以（并非必须）进行双侧乳腺切除，双侧卵巢输卵管切除（建议在35-40岁，患者完成生育后进行），可以考虑服用他莫昔芬等内分泌药物预防。
8. 除了BRCA1/2以外，还有什么遗传性乳腺癌疾病呢？
首先是Li-Fraumeni综合征。这个综合征患者终生患肿瘤的概率高达90%，男性略低为70%；35岁之前患肿瘤的概率为50%，其中乳癌是最常见的一种，其他的肿瘤有：肉瘤、神经系统、肾上腺皮质瘤、白血病等。尤其是儿童时期的肿瘤患者，应该对这个综合征保持警惕。对于Li-Fraumeni综合征患者，应该怎么预防癌症呢？对于女性来说，每半年到1年进行一次乳腺查体，20岁开始每年进行乳腺钼靶以及磁共振检查。其他肿瘤的预防，25岁起，每2-5年进行肠镜检查，并且结合家族史进行相关肿瘤筛查。
此外，Cowden综合征也值得一提。这个综合征与PTEN基因突变相关，患者终生患乳癌的概率为25-50%，此外也容易患其他肿瘤：甲状腺癌（10%），子宫内膜癌（5-10%），还有我们刚才在遗传性结直肠癌部分提到的错构瘤亚型结直肠癌，以及肾细胞癌。这个Cowden综合征患者的皮肤上有典型的病理性粘膜真皮病变（mucocutaneouslesions）。
9. 除了结直肠癌和乳腺癌，还有哪些遗传性肿瘤？
MEN是“多发内分泌肿瘤”的简写。MEN综合征分为MEN1和MEN2两种。如果您在临床中遇到甲状腺髓样癌的患者，需要警惕患者是否为MEN2综合征。大概有20%的甲状腺髓样癌患为MEN2综合征患者。MEN2综合征又分为MEN2A和MEN2B两种，这两种综合征患者罹患甲状腺髓样癌的概率都为100%（！），除了髓样癌，与MEN2A相关的肿瘤还有两个：嗜铬细胞瘤和原发性甲状旁腺增生，与MEN2B相关的肿瘤也是两个：嗜铬细胞瘤和粘液神经瘤。MEN2综合征相关的基因是RET基因激活，对于明确的携带者，需要在6岁之前切除甲状腺，并且随访嗜铬细胞瘤和甲状旁腺功能。除了这个MEN2，还有MEN1综合征。MEN1综合征主要是指患者患甲状旁腺肿瘤、垂体瘤、类癌的概率升高。
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