近日，一篇发表于著名期刊JNCCN的文章显示：发达国家的早发结直肠癌（CRC）（<50岁）发病率显著增加，占新诊断CRC的10%，早发CRC患者的CRC相关死亡率增加，预估未来10年将有25%早发直肠癌和10%-12%早发结肠癌发病。尽管早发CRC患者较迟发CRC更易具有遗传综合征，但多数仍为散发，体细胞突变谱未显示已知或可靶向的改变。就此，本文临床及科普角度讨论了早发CRC表型和诊断以及降低其发病率的策略。相信您看完此文会有所收获！
临床表型
早发CRC最常见于直肠，其次是远端结肠，>70%位于左半结肠，男性发病率明显高于女性。早期研究表明，早发CRC（尤其<40岁）低分化癌和印戒细胞癌发生率高于迟发CRC，但缺乏微卫星不稳定（MSI）的相关数据，最近有报道显示早发CRC较迟发CRC更易出现MSI-H，MSI-H与肿瘤分化不良密切相关。一项早发CRC研究显示，除外MSI-H或已知遗传性易感CRC后，早发和迟发CRC的肿瘤分级或肿瘤基因组特征无显著差异。早发MSI-H CRC更常见于MMR基因胚系突变，而非MLH1 MMR基因的表观失活，后者更常见于散发性迟发CRC。
早发CRC诊断时更易为进展期TNM疾病（即III或IV期），这是疾病更具侵袭性还是诊断延迟所致需要关注，现有研究显示更可能是疾病症状被忽略导致诊断延迟相关，而进展期与不良预后相关。最常见的症状包括便血（38%）、腹痛/盆腔痛和腹胀（33%）以及排便习惯改变（20%），这些症状常被归因于良性疾病，患者与医生均应提高相关认识。
流行病学
1988-2015年，美国经年龄校正的早发CRC发病率从7.9/100，000上升到12.9/100，000，表明这些区域内存在类似的风险因素和暴露。非西班牙裔白人的发病率显著上升，原因尚不清楚，但确定是发生在生命早期。病例对照研究确定的风险因素与迟发CRC风险因素重叠。
可改变的风险因素，根据相对风险从高到低排列：西方饮食模式、吸烟（正在与从不）、食用红肉和加工肉类，以及超重和肥胖。研究表明，全谷物能预防CRC，而水果和蔬菜的保护作用相对较弱且不一致；≥2份/天含糖饮料成年女性发生早发CRC的风险是<1份/周含糖饮料女性的2倍；增加体力活动可降低CRC风险，而久坐与早发CRC风险增加有关；肥胖也可能与早发CRC显著相关，且腹部脂肪可能比整体体重更重要，代谢综合征与早发CRC有关。
早发CRC发病率增加可能是多种风险因素共同作用所致，如生活方式和环境暴露等，这些因素可能会改变肠道微生物群。大量证据表明肠道微生物群与CRC发生有关，如西式饮食增加粪便中硫代谢细菌数量，导致粘膜炎症和结直肠肿瘤风险增加，且促进硫代谢细菌饮食与远端结肠癌正相关，与近端结肠癌无关；抗生素能显著改变肠道微生物群，长期使用可能是早发CRC的风险因素。上述风险因素值得进一步研究。
遗传学检测
近30%早发CRC患者至少有一位一级亲属有CRC病史。数据表明，遗传性CRC发病率3%-5%，其中Lynch综合征最常见，但多数患者都未被诊断，Lynch综合征由MMR基因（MLH1、MSH2、MSH6、PMS2或EPCAM）胚系突变导致dMMR和MSI-H。目前指南建议对所有新诊断的CRC进行MMR和MSI状态检测，不但可确诊Lynch综合征，也可指导治疗，因为这类患者应使用免疫检查点抑制剂一线治疗。然而多数早发CRC并非由癌症风险基因胚系突变所致。
<50岁CRC中高外显癌症易感基因突变率16%-25%，几乎是未经选择CRC的2倍。前瞻性研究显示，16%早发CRC携带胚系突变，约一半为Lynch综合征，其中1/3不符合指南推荐的突变基因检测标准。
有些肿瘤为dMMR或MSI-H，但并无胚系突变，许多这类Lynch样肿瘤具有双重体细胞MMR突变或体突变合并等位基因杂合性缺失。研究表明，约每6例早发CRC中就有1例存在致病性胚系改变，其中一半的改变为与Lynch综合征相关的MMR基因。
现推荐所有<50岁CRC患者都应进行多个胚系基因的二代测序，至少包括MMR基因以及6个与癌症风险升高有关的基因：APC、MUTYH、BMPR1A、SMAD4、PTEN和STK11。这6种基因导致各种息肉病，最常见的是APC胚系突变引起的家族性腺瘤性息肉病，MUTYH双等位基因致病性改变引起的MUTYH相关息肉病。对有风险的亲属进行级联检测可以预防新发癌症。
分子表型
CRC是一组分子异质性肿瘤，早发CRC的MSI-H频率 8.1-26.0%，多数年轻患者的MSI-H CRC由Lynch综合征引起，而迟发MSI-H CRC多表现为MLH1过度甲基化和高频BRAF V600E突变。研究显示，微卫星稳定（MSS）CRC的分子改变在不同年龄组相似，但≥50岁CRC中APC、KRAS和BRAF突变更常见，<40岁CRC中TP53和CTNNB1（编码β-连环蛋白）改变更常见。一项按年龄对患者进行分析的研究发现，早发和迟发 MSS CRC的体细胞突变谱并无显著差别，包括驱动通路基因改变；肿瘤突变负荷、基因组改变比例或杂合性缺失也无显著差异。
除了单基因改变和基因-环境相互作用外，癌症风险还受到多基因效应影响。研究显示，根据95个基因单核苷酸多态性确定的多基因风险评分，得分最高的患者患早发CRC风险是得分最低患者的 3.7倍，该风险评分对预测早发CRC的作用大于迟发CRC，尤其是无家族史时。
预后
早发CRC患者多为进展期疾病，死亡率增加，但年轻患者更有可能接受术后化疗和多药方案。六项辅助化疗临床研究的汇总数据显示，早发和迟发CRC患者的生存相似；虽然早发CRC有更多区域淋巴结转移，但也更有可能完成治疗计划和高强度治疗。另一项报告在校正了MMR基因、KRAS和BRAF V600E后，也未发现早发与迟发CRC的生存差异。此外还有研究显示，转移性早发CRC和转移性迟发CRC患者的生存亦无显著差异。综上，早发CRC的不良预后似乎主要源于确诊时较为恶化的病情。
筛查
早期检测可大大降低死亡率，但在美国只有68.8%符合条件的人接受了筛查，影响因素包括：对筛查获益缺乏了解、缺少获得筛查的途径和不愿筛查。无保险、低收入和少数民族的筛查率较低。
CRC普危者的筛查选择有多种，包括粪便免疫组化检测（FIT）、多靶点粪便DNA检测、结肠镜检查、单独乙状结肠镜检查或与FIT联合以及愈创木酚试验。结肠镜检查是CRC筛查的标准，并且能切除癌前病变息肉。多数国家推荐CRC普危者初次筛查年龄为50岁，但鉴于早发CRC发病率不断上升，且45-49岁成人CRC筛查有中等净获益，因此建议CRC筛查年龄降至45岁，防止更多早期死亡。
然而降低筛查年龄一直存在争议，因为早期CRC的相对增加率较高，而绝对数量增加较少；约一半早发CRC患者<45岁，初次筛查年龄45岁不会对其产生影响；更多CRC筛查需要更多匹配的资源，否则会影响年龄较大者的CRC筛查机会，而这些人更可能从筛查获益。
建议根据家族史进行个体化CRC筛查：一级亲属<60岁诊断CRC或进展期腺瘤，或2名一级亲属在任何年龄诊断CRC，建议40岁开始结肠镜筛查，或家族中最年轻CRC诊断者的年龄提前10年筛查；40-49岁早发CRC中，25%符合早期筛查的家族史标准，对符合标准者应更早筛查，以便更早诊断CRC或癌前病变。
降低早发CRC的策略
提高筛查依从性的最重要因素来自医生的建议。首先，医生应根据患者偏好定制筛查方法；其次，获取和更新家族史对于识别高危风险者非常重要；早发CRC的Lynch综合征检测较为重要；再者，应关注新的筛查方法，如循环肿瘤DNA检测发现早期CRC。
Sinicrope FA. Increasing Incidence of Early-Onset Colorectal Cancer. N Engl J Med. 2022;386(16):1547-1558. doi:10.1056/NEJMra2200869
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