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BMJ刊登ORIENT-15研究全文，原研之光闪耀世界舞台

2022年04月21日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

ORIENT-15研究作为中国第一且唯一研究入选“2021年ESMO改变实践的11项突破性临床研究”，在世界舞台上展现了中国肿瘤学领域的优异成绩。

这项研究由北京大学肿瘤医院沈琳教授团队牵头，全文近日发表于国际顶尖期刊British Medical Journal（BMJ）。原研之光生生不息，必将造福更多食管癌患者！

立足国际视角，造福亚洲人群

作为亚洲人群食管癌的主要病理类型，食管鳞状细胞癌（ESCC）约占所有患者的90%。其中，中国食管鳞状细胞癌患者人数已超全球1/2。

然而，目前针对晚期/转移性食管鳞状细胞癌患者的一线治疗方案仅限于铂类化疗。中国医生常选用铂类联合紫杉醇，其他国家则大多首选铂类联合5-氟尿嘧啶。尽管如此，双铂化疗方案一线治疗的疗效却不甚乐观：中位总生存期尚未超过12个月。

因此，晚期/转移性食管癌患者的患者基数大、治疗瓶颈难以突破的现状亟待新型治疗方案的开发。

信迪利单抗这一国产抗 PD-1 单克隆抗体先前已获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准用于治疗经典霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌和肝细胞癌，但由于仅有约10-20%的食管鳞状细胞癌患者对信迪利单抗单药治疗有所反应，故尚未在该瘤种得以获批。研究显示，PD-1/PD-L1治疗与化疗相结合已在几种肿瘤类型中相得益彰。研究者由此出发，假设PD-1/PD-L1 治疗与化疗联合作为一线治疗或可为食管鳞状细胞癌患者带来更大获益。

两类化疗可选，紧贴临床实践

入组患者为659名未接受全身治疗的晚期或转移性食管鳞状细胞癌患者（年龄≥18 岁）。按1:1比例将患者随机分配接受信迪利单抗（体重<60 kg的患者 3 mg/kg；体重≥60 kg 的患者200 mg）联合研究者选择的化疗方案；可选化疗方案为顺铂（每个周期的第1天 75 mg/m 2）+紫杉醇（第1周期的第1天和第 8 天，87.5 mg/m 2 ；其他周期的第 1 天 175 mg/m 2）或顺铂+ 5-氟尿嘧啶（ 800 mg/m2，在每个周期的第1-5天连续给药）静脉内给药，且化疗时间≤6个周期，见图1。

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图1. ORIENT-15试验设计流程图

主要终点是所有患者和PD-L1 CPS ≥10患者的总生存期（OS）。次要终点是客观缓解率（ORR）；无进展生存期（PFS）；疾病控制率（DCR）；所有患者和 PD-L1 CPS ≥10 患者的缓解持续时间（DoR）和安全性。探索性终点为与健康相关的生活质量。

一石二鸟，研究到达双终点

自2018年12月14日至2021年4月9日期间，共筛选1033名患者，其中659名患者被随机分配到信迪利单抗联合化疗组（n=327）或安慰剂联合化疗组（n=332）。在信迪利单抗联合化疗组中，307例患者接受了顺铂+紫杉醇化疗方案，20例患者接受了顺铂 + 5-氟尿嘧啶。在安慰剂联合化疗组中，309名患者接受了顺铂加紫杉醇方案，23 名患者接受了顺铂加 5-氟尿嘧啶方案。信迪利单抗联合化疗组的总生存期中位随访时间为 16.0个月，安慰剂化疗组为 16.9个月。

主要结果

在中期分析中，该试验在所有患者和 PD-L1 CPS ≥10 的患者中均达到了总生存期的主要终点：信迪利单抗联合化疗组所有患者的总生存期均高于安慰剂化疗组（中位OS：16.7个月vs. 12.5个月，P<0.001）。在 PD-L1 CPS ≥10 的患者中，与安慰剂联合化疗组相比，信迪利单抗联合化疗组的总生存期显著改善（17.2个月 vs. 13.6个月，P=0.002）。

所有患者中，信迪利单抗联合化疗组和安慰剂联合化疗组的12个月总生存率分别为 64%和52%，24 个月总生存率分别为39%和16%。在PD-L1 CPS ≥10的患者中，信迪利单抗联合化疗组和安慰剂联合化疗组的12个月和24个月总生存率分别为66% vs.55%和42% vs. 18%。在 PD-L1 TPS ≥10% 的患者中，总生存期结果有利于信迪利单抗联合化疗方案（中位OS : 16.8个月vs. 11.5个月），见图2、图3。

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图2.信迪利单抗或安慰剂联合化疗患者总生存期

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图3.信迪利单抗或安慰剂联合化疗患者总生存期亚组分析森林图

次要结果

该试验同时到达次要终点，即无进展生存期和客观缓解率：在所有患者中，信迪利单抗联合化疗组的无进展生存期优于和安慰剂联合化疗（中位PFS：7.2个月vs. 5.7个月，P<0.001）。在PD-L1 CPS ≥10 的患者中观察到类似结果（中位PFS ：8.3个月vs. 6.4个月， P<0.001）。在所有患者中，信迪利单抗联合化疗组和安慰剂联合化疗组中的6个月无进展生存率分别为63%和49%，12个月无进展生存率分别为 38%和15%。PD-L1 CPS ≥10患者中，信迪利单抗联合化疗组和安慰剂联合化疗组的6个月无进展生存率分别为 65% 和 51%，12个月无进展生存率分别为 43%和18%，见图4、图5。

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图4.信迪利单抗或安慰剂联合化疗患者无进展生存期

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图5.信迪利单抗或安慰剂联合化疗患者无进展生存期亚组分析森林图

结论

凭借更高的疗效和可控的安全性，ORIENT-15研究结果支持信迪利单抗联合化疗对晚期或转移性食管鳞状细胞癌患者产生具有临床意义的获益。

触类旁通：相关经典试验回顾

KEYNOTE-590：一项随机、双盲、在晚期/转移性食管癌受试者中比较帕博利珠单抗(MK-3475)联合顺铂+5-氟尿嘧啶vs. 安慰剂联合顺铂+5-氟尿嘧啶作为一线治疗的III期临床试验。

CHECKMATE-648：一项在不可切除的晚期、复发性或转移性既往未经治疗的食管鳞状细胞癌受试者中比较纳武利尤单抗+伊匹木单抗/纳武利尤单抗联合氟尿嘧啶+顺铂vs.氟尿嘧啶+顺铂的随机化III期研究。

ESCORT-1^st：：一项PD-1抗体SHR-1210联合紫杉醇和顺铂 vs. 安慰剂联合紫杉醇和顺铂作为晚期食管癌一线治疗的随机、双盲、对照、多中心III期试验。

JUPITER-06：一项比较特瑞普利单抗注射液(JS001)联合标准化疗vs. 安慰剂联合标准化疗治疗既往未接受过全身化疗的晚期或转移性食管鳞状细胞癌的多中心研究。

参考文献

Lu Z, Wang J, Shu Y, Liu L, Kong L, Yang L et al. Sintilimab versus placebo in combination with chemotherapy as first line treatment for locally advanced or metastatic oesophageal squamous cell carcinoma (ORIENT-15): multicentre, randomised, double blind, phase 3 trial BMJ 2022; 377 :e068714 doi:10.1136/bmj-2021-068714

责任编辑：肿瘤资讯-Bree
排版编辑：肿瘤资讯-Bree