中国医生对于胃肠道间质瘤（GIST）并不陌生，该疾病是胃肠道最常见的间叶组织肿瘤，自以伊马替尼为代表的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）获批上市后，GIST患者生存得到显著改善。
本病例选取了一例罕见低位直肠GIST的老年男性患者，作者从诊断、治疗、病例讨论等方面详细介绍，一起来看看吧！
背景
胃肠道间质瘤(GIST)是间叶组织肿瘤，发病相对罕见，仅占所有胃肠道(GIT)恶性肿瘤的0.1%-3.0%。确诊患者的中位年龄为60.1岁。不仅如此，直肠GIST是非常罕见的实体，仅占所有GIST的4%-5%。
左半结肠癌和直肠癌的体征包括直肠出血、里急后重和粪便狭窄。同样，GIST表现为局部压迫、疼痛和（或）出血的体征，易与直肠癌的体征和症状相混淆。在直肠GIST病例中，结肠镜检查通常不会发现除外源性隆起或压迫以外的任何粘膜异常，因此需要进行影像学检查和活检。
患者男性，72岁，近来3月内粪便性状变窄。每日排便1-3次，需借助大便软化剂。患者出现厌食，但否认体重减轻、直肠出血和腹痛。直肠指检：左直肠后壁可触及质硬包块，上覆黏膜正常。
该病史包括高胆固醇血症、甲状腺功能减退症和房颤（未接受抗凝治疗）。既往吸烟史40年。无结直肠癌和炎症性肠病家族史。入院前未进行过结肠镜检查。
结肠镜检查可见左侧肿块为直肠远端变窄。除括约肌复合体近端外源性隆起和位于隆起尾侧的小腺瘤外，未见黏膜异常（图1）。外部压迫区域在头尾侧跨越约5 cm。乙状结肠、直肠和肛管其余部分正常。
图1
随后患者接受CT扫描，可见肿块起源于直肠下段（图2），并经MRI得到证实（图3）。肿块起源于肛缘2.2cm，大小为8cm×5.4cm×7cm，下方紧贴内括约肌，前方紧贴前列腺。肿瘤侵犯肌层；但直肠周围脂肪未发现结节。未发现盆腔、腹股沟淋巴结肿大。分期CT和“正电子发射-X线计算机断层显像(PET/CT)显示无远处转移。
图2
图3
CT引导下活检显示肿瘤中心存在梭形细胞，呈星形或束状生长，轻度细胞异型性和罕见有丝分裂活性。未发现检测区域内肿瘤坏死。免疫组化染色显示接近GIST：标本CD34、CD117和DOG-1强阳性（弥漫/强）；desmin、S-100、STAT6和SOX-10阴性；增殖指数较低（Ki67为5%）。
粪便口径变窄最常见的鉴别诊断是左半结肠或直肠癌压迫，通常为腺癌。然而，在直肠癌的病例中，通常伴随直肠出血，在后期会出现体重减轻。由于该患者有大便变窄症状，同时考虑其年龄、既往无相关症状因而缺乏结肠镜检查，可初步排除结肠或直肠癌。结肠镜检查无粘膜病变可排除直肠腺癌。所见的隆起最有可能是粘膜下病变，如脂肪瘤、平滑肌瘤、盆腔肿块外部压迫，如肉瘤、囊肿或GIST。最终CT引导下活检确定诊断。
经肿瘤多学科团队(MDT)会议病例讨论，决定让患者接受6个周期的长疗程新辅助放疗联合伊马替尼治疗。在整个治疗期间，继续使用大便软化剂。经治疗，患者排便和食欲显著改善。在再分期成像中，观察到左侧直肠肿块间隔减小。然而，肿瘤长度仍为6.4 cm，约50%的左侧直肠壁被侵犯。患者接受开腹手术，肿瘤整块切除+提上睑肌腹会阴联合切除术(APR)。为了填充会阴缺损，整形外科协助切取了垂直腹直肌肌皮瓣(VRAM)。术中为保护输尿管，泌尿外科协助置入输尿管支架管。
术中，患者取俯卧位Kraske位，标记椭圆形切口，评分，然后在肛门周围垂直切开，从骶骨下部到达会阴（图4）。
图4
逐渐环周横断皮下脂肪组织，直至到达提上睑肌。环周游离尾骨，采用电灼切除。两侧提上睑肌外侧横断，取下标本。进一步操作后，通过骶骨后的开口与左半结肠提取直肠。进一步切除两侧提上睑肌。在精囊和前列腺后方的前方进一步松动组织。切下一层与肿瘤标本连结的前列腺组织。肿瘤可触及，为左直肠粘膜下巨大肿块。患者左下腹部自预先标记的部位进行了末端结肠造口术。用补片闭合腹直肌缺损（图5）。VRAM皮瓣形成后的会阴如图6所示。整块切除标本如图7所示。
图5
图6
图7
结局和随访
术后通过口服和静脉给药控制疼痛。患者饮食耐受良好。术后第1天，在手术室内取出输尿管支架。通过皮下注射肝素和间歇性使用弹力袜预防深静脉血栓形成。通过每日实验室检查监测电解质。当疼痛可经口服药物得到控制，患者便可耐受软食，结肠造口术功能正常，被认定适合出院。
组织学显示4.8 cm肿瘤，边缘阴性。检查了17个淋巴结，肿瘤细胞均为阴性。提上睑肌、降结肠和尾骨也无肿瘤。AJCC第8版肿瘤分期为T2N0M0。CD117和DOG-1的免疫组织化学染色显示弱表达，特征与治疗的低度恶性GIST梭形细胞类型一致（图8）。
图8
再次MDT病例讨论后行GIST相关基因检测（血小板衍生生长因子受体α(PDGFRA)D842V和c-Kit），继续伊马替尼辅助治疗。现术后1年，未出现疾病复发。
讨论
GIST起源于Cajal间质细胞，可发生于胃肠道的任何部位。最常见于胃(60%-70%)和小肠(25%-30%)。直肠GIST是GIST中最罕见的一种，也是直肠恶性肿瘤的少见原因，仅占所有直肠恶性肿瘤的0.6%-3.1%。与其他GIST一样，直肠GIST在有丝分裂指数> 5个核分裂/50 HPFs时具有较高的复发风险和恶化潜能。不同寻常的是，即使较小（即< 2 cm），该肿瘤仍可显示攻击性。一般表现为梗阻症状，包括便秘、大便变窄和排尿困难/尿频、出血和/或疼痛。侵入周围结构罕见。
美国国立卫生研究院根据大小和核分裂将直肠GIST分为极低、低、中、高风险。该分类方式与美国国家综合癌症网络（NCCN）指南对于GIST中小肠、食管和腹膜的分类相同。
正如本病例所示，大多数直肠GIST在免疫组织化学上为CD117(KIT)阳性。CD117(KIT)是一种酪氨酸激酶生长因子受体，可将GIST与其他间叶组织肿瘤（如平滑肌瘤）区分开来。
值得注意的是，KIT不应用于确定直肠GIST的恶性潜能，因为该突变也见于良性病程的肿瘤。患者肿瘤也可见S-100、vimectin CD34、PDGFRA和（或）平滑肌肌动蛋白阳性。不同研究中的该肿瘤复发风险不同，高风险为21%～100%，中等风险高达34%，低风险高达45%。
治疗重点是完全整块切除肿瘤和周围正常组织，正如本例所示。根据肿瘤的位置和侵袭性，手术方式可能包含从前路切除到APR再到盆腔脏器切除术。在骨盆狭窄、较深和肿瘤靠近括约肌的情况下，切除可能很困难。经肛门或骶骨入路或可改善结局。肿瘤与括约肌非常接近时，通常不建议进行保肛手术。在Tielen等人的一项病例系列中，接受保留括约肌切除术的12名患者中有4名发生了复发（局部或转移）。腹腔镜技术在许多情况下是可操作的，但在本病例中，由于患者的解剖结构（骨盆非常狭窄）特殊、肿瘤位置较低，决定采用开放入路。
如图2所示，由于明显的血管形成，直肠GIST通常被视为外生性肿块，在成像中通过静脉内造影剂异质性增强。CT是初始成像的标准方法。MRI可进一步评价局部浸润。氟脱氧葡萄糖PET可用于监测治疗。然而，20%的GIST不显示葡萄糖摄取。
手术切除或伊马替尼辅助治疗后随访尚无明确推荐。NCCN推荐病史和体格检查，每3～6个月重复CT成像1次，共5年，随后每年1次。甲磺酸伊马替尼是一种KIT/PDGFRA抑制剂，是不可切除或转移性或不可切除GIST的一线治疗药物；也可用于新辅助治疗，尝试缩小肿瘤体积，并可能将APR的手术需求转换为低前切除术或辅助治疗。由于该病罕见，伊马替尼的使用数据仅限于患者基数小的病例。39例患者的一个病例系列证明，围手术期伊马替尼与R0切除率、局部无病生存期(DFS)和总生存期(OS)的改善相关。一项入组32例患者的类似实验显示，伊马替尼新辅助治疗可使肿瘤缩小和DFS延长；然而，他们未证明其延长OS的疗效。
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