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维甲酸和三氧化二砷联用治疗急性早幼粒细胞白血病

2015年05月13日

急性早幼粒细胞白血病（APL），是急性髓细胞白血病（AML）的一种特殊类型，被FAB协作组定为急性髓细胞白血病M3型。在临床上并不少见，病人常较年青，年龄中位数30-38岁，10岁以下者罕见，据我国完全统计，M3的发病率高于西方国家的10%左右，占同期AML的18.7%。目前已成为几乎可治愈的疾病，治疗方案包括全反式维A酸（ATRA）和蒽环类药物为基础的化疗。在大型的多中心临床试验报道，这种组合的总反应率高达95%，治愈率超过80%。因此，全反式维甲酸和联合化疗是目前治疗初发APL的标准。

三氧化二砷可高效治疗APL。早期的研究表明，单用三氧化二砷可使采用ATRA的方案治疗后复发的患者获得持续的分子学缓解。三氧化二砷通过结合早幼粒细胞白血病蛋白PML-RARA，导致其降解，诱导部分分化的白血病细胞凋亡。

三氧化二砷联合或不联合全反式维甲酸已被证明是初发APL患者非常有效的治疗方案。研究还表明与ATRA和其他化疗方案相比，三氧化二砷血液学毒性较低。然而，对砷剂为基础的研究多局限在单中心临床试验，评估力度相对有限。此外，高危患者（最发时白细胞数大于10×109/L）。

2013年7月发表在The New England Journal of Medicine的一篇文献，比较了三氧化二砷联合或不联合ATRA治疗初发APL患者的疗效以及砷剂毒性，尤其是血液学毒性。

方法

研究者开展了一项3期、多中心临床试验比较ATRA联合化疗和ATRA联合三氧化二砷治疗低到中度风险（白细胞计数≤10×109/L）APL患者的疗效。患者被随机分配接受ATRA联合三氧化二砷诱导、巩固治疗或标准ATRA诱导治疗后进行三个疗程的低剂量化疗联合ATRA巩固治疗。研究的目的是要表明，该非劣效性试验中的两组的2年无事件生存率之间的差异不大于5%。

结果

ATRA联合三氧化二砷组的完全缓解达到100%（77例），ATRA联合化疗组为95%（75/79例）（P = 0.12）。中位随访时间为34.4个月。ATRA联合三氧化二砷组和ATRA联合化疗组的2年无事件生存率分别为97%和86%（P＜0.001）。总体生存率是ATRA联合三氧化二砷组更好（P = 0.02）。与ATRA联合化疗组相比，ATRA联合三氧化二砷组的血液学毒性和感染事件更少，然而出现了更多的肝毒性。ATRA联合化疗组出现了血细胞减少、黏膜炎和感染更频繁，ATRA联合三氧化二砷组而则出QT间期的延长，肝功能异常。肝毒性作用可通过调整药物剂量和临时停药控制，使用羟基脲足以抵消高白细胞血症。

图1 两组患者的生存预后

结论

对于治疗低中位的ALP患者，ATRA联合三氧化二砷组至少不差于ATRA联合化疗，甚至更优于该方案。

该研究决定排除高危病人是基于三个主要因素：已有研究称三氧化二砷联合或不联合ATRA用于治疗高危疗效显著低于低中等的患者；高危患者的常规巩固治疗可延长无事件生存期和总生存期是，包括使用阿糖胞苷；在分化综合征病例可能增加。在这项研究中，研究者并没有观察到患者在接受全反式维甲酸–三氧化二砷分化综合征的发病率和严重程度的增加。这很可能是因为排除了高风险的患者。

三氧化二砷作为单剂临床试验研究已得到令人鼓舞的结果，尤其是对于低至中等风险患者更是一个震撼人心的消息。三氧化二砷与ATRA和化疗作为一线治疗的好处显而易见。更有研究显示，ATRA、三氧化二砷、蒽环类三联用治疗APL可能会显著降低化疗强度。

责任编辑：Dr.q

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编译自：Retinoic acid and arsenic trioxide for acute promyelocytic leukemia.

doi: 10.1056/NEJMoa1300874