2026 ESMO胃肠道肿瘤大会（ESMO GI）在德国慕尼黑圆满落幕。作为胃肠道肿瘤领域的重要国际学术平台，本届大会集中呈现了多项前沿研究进展。为深入传递大会前沿学术成果，【肿瘤资讯】特邀解放军总医院苟苗苗教授担任主持人，与2026 ESMO GI大会主席之一、西班牙巴塞罗那临床医院Teresa Macarulla教授进行了一场TOP TALK。苟苗苗教授长期从事消化道肿瘤的综合治疗与临床研究，并多次参与ASCO、ASCO GI等国际/国内学术会议交流。本次访谈中，两位专家围绕Proffered Paper专场中的多项重要口头报告展开深度对话，重点探讨了CLDN18.2在胰腺癌中的靶点价值与GLEAM研究结果、TTFields在局部晚期胰腺癌中的应用前景，以及KRAS G12D抑制剂与化疗/pan-RAS抑制剂联合策略的疗效、安全性和未来发展方向。
GLEAM研究结果未达预期，但CLDN18.2仍是胰腺癌中值得深入探索的重要靶点
苟苗苗教授：非常荣幸邀请您参加本次访谈。首先能否请您做一个简要自我介绍？
Teresa Macarulla教授：我是Teresa Macarulla，是一名胃肠道肿瘤内科医生。目前担任西班牙巴塞罗那临床医院肿瘤内科主任，在研究方面主要聚焦胰腺癌和胆道肿瘤。
苟苗苗教授：感谢您的介绍，接下来我们进入讨论环节。首先，我们来探讨CLDN18.2靶点相关话题。在本届ESMO GI大会上，CLDN18.2相关研究的结果令人有些遗憾。我们知道，CLDN18.2抗体佐妥昔单抗作为first-in-class靶向药物，已经在胃癌一线治疗中获批。然而，此次大会上公布的开放标签、II期随机研究——GLEAM的结果并不理想。与单纯化疗相比，佐妥昔单抗联合化疗并未改善CLDN18.2阳性转移性胰腺导管腺癌患者的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）。尽管联合治疗组的客观缓解率（ORR）和中位缓解持续时间（mDOR）在数值上更高，您如何看待这一结果？
Teresa Macarulla教授：首先，我仍然认为CLDN18.2过表达是胰腺癌中一个值得关注的治疗靶点。原因在于，根据佐妥昔单抗研究所采用的cut-off值，30%～40%的胰腺癌患者存在CLDN18.2过表达。因此，从靶点覆盖人群来看，CLDN18.2仍然具有重要意义。此外，这部分患者似乎具有相对更好的预后。也许正因如此，在GLEAM研究中，无论是对照组还是试验组，中位OS均高于我们既往对吉西他滨联合白蛋白紫杉醇这一治疗骨架的预期。当然，遗憾的是该研究结果是阴性的。研究中两组的OS和PFS曲线几乎重叠，这一点比较明确。
不过，值得注意的是，与单纯化疗相比，佐妥昔单抗联合化疗组患者的ORR确实更高。而这一现象在胃癌相关研究中并未观察到。可能的原因是，在胃癌研究中纳入了部分腹膜转移患者，而腹膜病灶较难进行影像学测量；相比之下，胰腺癌研究中肝转移患者更多，病灶更容易评估。这一现象很有意思，但当然还不足以改变研究结论。
因此，我认为CLDN18.2仍需要通过其他作用机制继续探索，例如新型抗体或其他类型药物。总体而言，我仍然非常确信，CLDN18.2是一个具有前景的靶点。
CLDN18.2在不同瘤种中的生物学意义并不相同，在胰腺癌中或兼具潜在预后预测价值
苟苗苗教授：您是否认为CLDN18.2在胰腺癌中可能是一个与生存相关的预后标志物？这一点是否不同于胃癌？
Teresa Macarulla教授：在胰腺癌中，目前看来CLDN18.2可能是一个良好预后因素，但这一结论主要来自回顾性数据。事实上，从GLEAM研究两组患者的中位OS来看，无论试验组还是对照组，其生存期均优于我们对吉西他滨联合白蛋白紫杉醇的既往预期。不过需要强调的是，这只是目前数据所提示的一种趋势，尚不能确定性地将CLDN18.2视为胰腺癌中一个明确的良好预后因素。
苟苗苗教授：据我了解，在胃癌中，CLDN18.2并不是一个良好预后标志物。
Teresa Macarulla教授：是的。因为在胃癌中，CLDN18.2表达与弥漫型胃癌关系更为密切。它并非弥漫型胃癌所特有的标志物，但确实更常见于这一人群。而正如您所了解的，弥漫型胃癌通常预后较差。因此，在胃癌中，CLDN18.2更多与预后较差的人群相关。我同意您的观点。
CLDN18.2 ADC等新机制药物展现初步前景，疗效与安全性仍待成熟数据验证
苟苗苗教授：既然单抗联合化疗的策略在胰腺癌中未能取得预期结果，您是否在临床试验中使用过CLDN18.2 ADC、CAR-T或双特异性抗体等新机制药物？
Teresa Macarulla教授：是的，我在临床试验中使用过这类药物，尤其是ADC。从个人经验来看，其疗效非常有前景。不过，我们仍然需要等待正式数据公布，因为目前时间尚早，成熟数据仍然不足。以CLDN18.2 ADC为例，这类药物确实存在一定毒性，尤其是恶心、呕吐等不良反应，且毒性持续时间相较现有单抗可能更长，但疗效表现令人鼓舞。我们仍需要等待这些药物的数据在未来学术会议上正式披露。也许在接下来的会议中，我们会看到更多针对胰腺癌CLDN18.2的新型作用机制药物数据。
IL-18等生物标志物分析具有假设生成价值，尚不足以作为临床决策依据
苟苗苗教授：GLEAM研究摘要中有一些发现提示，对于CLDN18.2阳性转移性胰腺癌患者，如果治疗3个周期后IL-18或其他炎症相关细胞因子升高，佐妥昔单抗可能与更长OS相关。您如何理解促炎细胞因子与靶向治疗之间的关系？二者之间是否存在某种联系？
Teresa Macarulla教授：从生物学角度看，这一现象或许有一定合理性。这些患者可能从佐妥昔单抗治疗中获益更多，这在生物学上可能存在一定依据。但我认为必须谨慎解读这一结果，因为它是一项事后分析，而且患者数量较少。因此，我暂时不会赋予这一生物标志物分析过高的临床价值。当然，它是一个有趣的发现，也再次说明在开展临床研究时纳入生物标志物探索非常重要。因为未来我们或许能够据此识别出真正更可能从佐妥昔单抗或其他治疗策略中获益的患者。不过，就GLEAM这项阴性结果的研究而言，我认为这类结果目前只能用于假设生成，为后续研发提供线索，而不能作为临床实践依据。
CLDN18.2阳性与KRAS G12D突变重叠时的治疗策略选择
苟苗苗教授：如果一例胰腺癌患者同时存在CLDN18.2阳性和KRAS G12D突变，您会如何选择治疗策略？是采用双靶治疗，还是优先选择其中一个靶点？
Teresa Macarulla教授：靶向KRAS与靶向CLDN18.2之间可能存在协同作用，也已有一些临床前数据支持这一点。因此，希望在不久的将来，我们可以将这两类策略联合起来。例如，对于MTAP缺失的胰腺癌患者，PRMT5抑制剂可以单药使用，也可以与化疗或KRAS抑制剂联合；其中，与KRAS抑制剂联合时协同作用非常明确。因此，希望未来我们不必在KRAS抑制剂和CLDN18.2靶向治疗之间“二选一”，而是有机会将两条路径整合起来。
但如果从目前已有数据来看，靶向KRAS是非常重要的方向。在本届ESMO GI大会上，zoldonrasib这一KRAS G12D抑制剂联合化疗在一线治疗中公布了初步数据，结果非常令人鼓舞。尽管这些仍是初步数据，患者数量也较少，但结合目前佐妥昔单抗在GLEAM研究中的阴性结果来看，如果今天必须做出选择，我会更倾向于KRAS靶向策略。当然，希望未来可以将二者联合起来。
胃癌多个标志物重叠时需区分靶点优先级，HER2阳性患者倾向优先抗HER2治疗
苟苗苗教授：佐妥昔单抗在中国获批用于晚期胃癌后，临床上对多个生物标志物重叠的情况讨论较多，例如CLDN18.2与HER2同时阳性时，应该如何确定治疗优先级？如果一位胃癌患者同时CLDN18.2阳性和HER2阳性，您会选择抗HER2治疗与抗CLDN18.2治疗联合，还是优先选择抗HER2治疗？
Teresa Macarulla教授：我不会将二者直接联合使用。这与我们在免疫治疗中面临的问题类似，如果一位患者同时具有较高CPS评分并且CLDN18.2阳性，我们应该选择免疫治疗，还是优先选择CLDN18.2靶向治疗？
HER2是一个非常强的生物标志物。目前也已有泽尼达妥单抗联合化疗和替雷利珠单抗的数据，这一策略非常有前景。因此，如果患者HER2阳性，我可能会优先选择抗HER2治疗。而对于PD-L1/免疫治疗而言，目前有一些回顾性数据显示，CLDN18.2阳性胃癌患者对免疫治疗的敏感性可能较低。虽然这些仍然只是回顾性数据，但信号是存在的。因此，在此类情况下，我可能会更倾向于优先考虑CLDN18.2靶向治疗，而非免疫治疗。
PANOVA-3研究取得阳性结果，TTFields为局部晚期胰腺癌提供新的治疗选择
苟苗苗教授：您此前曾在ASCO/ESMO大会上介绍过胰腺癌的肿瘤电场治疗（TTFields）。TTFields在胰腺癌中是如何发挥作用的？
Teresa Macarulla教授：TTFields是一种设备治疗方式，可以通过电场影响肿瘤细胞有丝分裂过程。理论上，当应用TTFields时，可以改变肿瘤微环境，并影响细胞分裂过程。这些观察结果主要基于临床前数据。我们也针对接受TTFields治疗的患者开展了一些生物标志物探索。随后，我们开展了PANOVA-3这项III期临床研究。该研究是目前局部晚期胰腺癌中唯一取得阳性结果的III期临床研究。研究显示，在吉西他滨联合白蛋白紫杉醇基础上加入TTFields，与单纯吉西他滨联合白蛋白紫杉醇相比，可以改善患者的OS。因此，尽管TTFields是一种设备治疗方式，其作用机制与改变肿瘤微环境相关，但我认为我们应该重视这一研究结果。
苟苗苗教授：TTFields目前已经进入您的临床实践了吗？还是仍主要处于临床试验阶段？
Teresa Macarulla教授：在欧洲，目前仍主要处于临床试验阶段。在本届ESMO GI大会前3～4周，欧洲药品管理局（EMA）刚刚批准了这一疗法。因此，接下来还需要经过欧洲各国各自的监管和准入流程，尚未在欧洲全面使用。但在美国，TTFields已经获批，目前已有临床应用。
KRAS G12D抑制剂联合化疗具有生物学合理性，双靶联合有望延缓耐药
苟苗苗教授：接下来我们讨论KRAS靶向治疗。在胰腺癌中，KRAS G12D突变比例较高。去年ESMO大会上，有两项来自中国的口头报告介绍了KRAS G12D抑制剂在胰腺癌中的应用，包括一线联合化疗以及后线单药治疗，均显示出较有前景的结果。您如何看待KRAS G12D抑制剂zoldonrasib联合化疗，或联合pan-RAS抑制剂daraxonrasib的治疗策略？为什么需要双重阻断KRAS通路？
Teresa Macarulla教授：目前非常明确的是，选择性KRAS G12D抑制剂具有明显优势，例如zoldonrasib，或去年ESMO大会上中国研究者报告的相关药物。这类药物最重要的特点，一方面是活性较高，另一方面是耐受性较好。正因为耐受性较好，所以可以与化疗联合。
在我看来，将KRAS抑制剂与化疗联合具有充分的生物学合理性。原因在于，当使用KRAS抑制剂治疗胰腺癌时，可能会增加肿瘤中的经典型（classical）成分，同时抑制基底样（basal-like）成分。联合化疗可以进一步作用于经典型成分，从而针对肿瘤异质性中的不同组成部分进行治疗。因此，这一策略非常合理。
本届ESMO GI大会也公布了daraxonrasib这一pan-RAS抑制剂联合KRAS G12D抑制剂zoldonrasib的数据。这一联合策略的目的，是尽可能延缓KRAS抑制剂耐药的出现。常见耐药机制之一是通路相关改变，例如KRAS扩增。现有数据主要来自二线及以上治疗，结果具有一定前景。接下来还需要观察计划中的III期研究结果，尤其是将这些策略前移至一线治疗后，究竟优于还是不如化疗联合KRAS G12D抑制剂。
从我的角度来看，化疗联合KRAS G12D抑制剂的优势在于可以作用于肿瘤的不同组成部分。但目前我们仍需要继续积累数据，因此今天还不能得出最终结论。
苟苗苗教授：如果这一联合策略治疗后进展，后续还有哪些可选方案？
Teresa Macarulla教授：这种情况是有可能发生的。我们会根据患者的具体情况选择不同的方案。例如，有些患者适合接受FOLFIRINOX联合KRAS G12D抑制剂，因为他们的体能状态较好，可以耐受FOLFIRINOX；也有些患者由于某些原因并不适合化疗，此时即使双靶联合未必具有明确优效性，我们也可能倾向于选择双靶联合方案。不过，需要指出的是，目前并没有计划直接比较zoldonrasib联合daraxonrasib与zoldonrasib联合化疗。现有计划是验证zoldonrasib联合daraxonrasib相对于单纯化疗的优效性。因此，未来我们将获得不同类型的数据，也希望能够据此为不同患者提供个体化的治疗选择。
pan-RAS与选择性KRAS抑制剂耐药机制存在差异，生物标志物研究对策略构建至关重要
苟苗苗教授：在耐药机制方面，pan-RAS抑制剂与选择性KRAS突变抑制剂有何不同？
Teresa Macarulla教授：目前我们对daraxonrasib这类pan-RAS抑制剂的耐药机制了解更多。主要机制包括MAPK激酶通路的激活或不同改变，其中最重要的机制之一是KRAS扩增。而对于选择性KRAS抑制剂，目前掌握的数据相对较少。至于二者联合后的耐药机制，目前主要仍是临床前数据，在临床层面还缺乏充分证据。因此，我认为无论是在中国、美国还是其他地区正在开展的临床研究，都非常有必要纳入生物标志物探索，以便更好地理解其作用机制和耐药机制，从而更合理地制定治疗策略。目前，我们掌握较多的仍主要是pan-RAS抑制剂相关数据。
一线优选KRAS G12D抑制剂联合化疗，进展后可考虑pan-RAS抑制剂序贯治疗
苟苗苗教授：如果一位KRAS G12D突变胰腺癌患者一线仅接受化疗后进展，二线治疗您会如何选择？是采用pan-RAS抑制剂联合KRAS G12D抑制剂，还是其他策略？
Teresa Macarulla教授：在我看来，最佳策略其实是在一线即使用KRAS G12D抑制剂联合化疗。而且我认为，KRAS G12D抑制剂与FOLFIRINOX的协同作用可能强于与吉西他滨联合白蛋白紫杉醇的协同作用。这在生物学上是合理的，因为FOLFIRINOX对肿瘤经典型成分具有更高活性。
如果患者在接受KRAS G12D抑制剂联合化疗一线治疗后进展，二线可以考虑daraxonrasib，因为其在KRAS G12D抑制剂治疗后进展的患者中已经显示出一定活性。因此，这可能是较为理想的序贯路径。
苟苗苗教授：在一线治疗中，KRAS G12D抑制剂联合不同化疗骨架时，ORR差异较大。尤其是与FOLFIRINOX联合时，ORR非常高。不同化疗骨架之间为何会产生这种差异？
Teresa Macarulla教授：目前我们仍缺乏充分数据，需要进一步探索和验证。现有结果只是初步数据，患者数量较少，因此还不足以下定论。但从生物学角度来看，如果KRAS抑制剂确实主要作用于肿瘤的基底样成分，并使经典型成分相对增加，那么FOLFIRINOX较吉西他滨联合白蛋白紫杉醇表现出更高活性是有一定合理性的。从目前zoldonrasib及其他KRAS G12D抑制剂的初步数据来看，KRAS G12D抑制剂联合FOLFIRINOX时的ORR似乎明显高于联合吉西他滨/白蛋白紫杉醇。后者同样有一定前景，但活性可能相对较低，这可能与吉西他滨/白蛋白紫杉醇对经典型肿瘤成分的活性相对较弱有关。当然，仍必须等待III期临床研究数据才能做出更明确的判断。在实际临床中，如果患者的体能状态不足以接受FOLFIRINOX，即便其活性可能弱于FOLFIRINOX，也仍可考虑吉西他滨联合白蛋白紫杉醇方案。
苟苗苗教授：因此，我们仍需要等待更多数据来明确这些问题。
Teresa Macarulla教授：是的，尤其是III期数据。III期数据非常关键。
RAS通路靶向治疗需重视不良反应管理，选择性KRAS抑制剂耐受性相对更优
苟苗苗教授：接下来我们探讨不良反应的问题。当KRAS G12D抑制剂与pan-RAS抑制剂联合时，皮疹等不良事件发生率会明显增加。3-4级皮疹、腹泻和口腔炎等不良反应比例也较高。您如何管理这些不良反应？
Teresa Macarulla教授：确实如此。这类毒性主要与daraxonrasib这一pan-RAS抑制剂有关。未来如果更多KRAS抑制剂进入临床，皮疹发生率或许会有所降低。但就目前我们使用经验最多的daraxonrasib而言，皮疹确实是一个需要重点关注的问题。
在管理上，可以尝试预防性使用抗生素和外用糖皮质激素，这可能会在一定程度上改善皮疹。一旦患者出现3级皮疹，尤其是非常严重的3级皮疹，就需要暂停用药，有时还需要降低剂量。同时，我们可能需要与皮肤科医生协作管理。这与早期在结直肠癌中使用EGFR抑制剂时的情况类似，当时我们也经常需要皮肤科医生协助管理皮疹。总体而言，虽然皮疹确实存在，但整体可控。
此外，还有胃肠道毒性和黏膜炎等问题。作为肿瘤内科医生，我们对这类毒性的管理比较熟悉。需要明确的是，虽然这是一种口服药物，但仍然具有一定毒性，需要通过暂停用药、剂量调整等方式进行管理。一个相对有利的因素是，daraxonrasib半衰期较短。通常在暂停用药后，患者毒性恢复较快，一般2～3天，最多1周，即可重新开始用药。
相比之下，选择性G12D抑制剂的毒性要低得多，因为其选择性更强，因此不良反应也明显少于pan-RAS抑制剂。这是选择性抑制剂的一个重要优势。
双靶联合叠加化疗需审慎权衡，疗效与毒性的平衡有待III期研究验证
苟苗苗教授：您认为未来是否可能在一线治疗中采用双靶联合化疗？这种策略可能会增加不良反应，但疗效也可能更高。
Teresa Macarulla教授：这需要进一步观察。KRAS G12D抑制剂与化疗联合是明确可行的，两者联合时，整体毒性主要仍来自化疗本身，KRAS G12D抑制剂额外增加的毒性并不多。某些KRAS G12D抑制剂可能导致恶心、呕吐，但总体可控。但如果将daraxonrasib或其他pan-RAS抑制剂与化疗联合，尤其是与FOLFIRINOX联合，则可行性较差，因为胃肠道毒性会明显叠加。因此，如果pan-RAS抑制剂与化疗联合，可能更适合联合吉西他滨/白蛋白紫杉醇。
未来需要等待III期临床研究数据。例如RASolute-302研究将比较daraxonrasib单药、daraxonrasib联合吉西他滨/白蛋白紫杉醇，以及单纯吉西他滨/白蛋白紫杉醇。通过这项研究，我们将了解daraxonrasib联合化疗是否能够较daraxonrasib单药进一步提高疗效，以及毒性情况如何。基于这些数据，我们才能逐步构建更为合理的治疗策略。
KRAS靶向治疗不可跨瘤种简单外推，胰腺癌与结直肠癌的耐药机制存在本质差异
苟苗苗教授：为什么在结直肠癌中，存在KRAS G12C或G12D突变时，我们往往需要将KRAS抑制剂与上游EGFR抗体联合；但在胰腺癌中，目前并没有形成类似共识？是否因为EGFR通路对结直肠癌的影响更为明显？
Teresa Macarulla教授：这是一个非常重要的问题。这再次说明不同瘤种中靶向治疗的生物学行为并不相同。例如，肺癌和结直肠癌在接受抗KRAS治疗后的耐药机制，可能涉及KRAS新的突变；而在胰腺癌中，耐药机制更多表现为KRAS扩增。因此，不同瘤种的药物作用机制和耐药机制并不相同。此外，当我们阻断通路中的某一环节后，信号通路的反馈激活方式也因瘤种而异。因此，理解这些差异对于制定适合每一种肿瘤类型的治疗策略非常重要。换言之，我们不能将胰腺癌中的经验简单外推到结直肠癌，也不能将结直肠癌中的策略简单套用到胰腺癌中。二者并不相同。我完全同意您的看法。
KRAS抑制剂开启胰腺癌治疗新篇章，有望贯穿各治疗阶段
苟苗苗教授：您认为胰腺癌治疗的“春天”是否已经到来？pan-RAS抑制剂或KRAS G12D抑制剂是否正在改变治疗格局？
Teresa Macarulla教授：我认为是的。KRAS抑制剂代表了胰腺癌治疗中一个全新的治疗领域。现在我们需要做的是，思考并构建未来如何合理使用这些药物治疗患者。可以肯定的是，KRAS抑制剂未来会出现在胰腺癌治疗的各个阶段，包括围手术期、辅助治疗、一线治疗和二线治疗。可以说，这确实是一个新的时代。希望这些进展最终能够切实改善胰腺癌患者的预后。
苟苗苗教授：我也非常期待。希望这些新治疗策略能够推动下一代胰腺癌治疗的发展。非常感谢您抽出时间参与本次访谈，也很高兴能在线上与您交流。
Teresa Macarulla教授：我也非常感谢这场非常有意义的讨论！
IDIBAPS生物医学研究所 上消化道肿瘤转化肿瘤学研究组首席研究员
西班牙巴塞罗那大学医学院教授
西班牙肿瘤内科学会（SEOM）核心成员
欧洲肿瘤内科学会（ESMO）胃肠道肿瘤大会（ESMO GI 2026）科学委员会联合主席
美国临床肿瘤学会（ASCO）及ASCO GI活跃成员
长期从事消化道肿瘤（特别是胰腺癌、胆道癌、肝癌）的临床与转化研究
作为主要研究者参与数十项国际多中心I-III期临床试验，发表高水平SCI论文百余篇（包括 The Lancet, Journal of Clinical Oncology, Annals of Oncology等知名期刊）
领衔主持多项上消化道恶性肿瘤的分子靶向与精准免疫治疗转化医学研究课题
参与撰写与制定多项欧洲及国际胃肠道恶性肿瘤临床实践指南与专家共识
排版编辑：肿瘤资讯-as
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