本文精选5篇在2022年3月份发表的结直肠癌领域文献。
JNJ-74699157在KRASG12C突变的晚期实体瘤患者中的Ⅰ期研究[1]
KRAS突变是肠癌的不良预后因素，治疗选择有限，KRAS基因一度被认为是不可成药的靶点。随着KRASG12C抑制剂的出现，打破了KRAS靶点无药可用的局面，为KRAS突变肿瘤患者提供了新的治疗选择。迄今为止，两种KRASG12C特异性抑制剂Sotorasib和Adagrasib已在经治的晚期KRASG12C突变实体瘤患者中显示出临床获益。JNJ-74699157（之前称为ARS-3248）是一种KRASG12C亚型的口服、选择性、共价抑制剂，通过与KRAS突变蛋白Switch II区域（SIIP）口袋附近的KRASG12C-GDP复合物共价结合，从而阻止KRASG12C的下游信号传导。JNJ-74699157对肿瘤KRASG12C蛋白具有高度的选择特异性。
研究共纳入既往接受过或不适合接受标准治疗的10例患者，接受JNJ-74699157每日一次治疗（100 mg：9例和200 mg：1例）。肿瘤类型包括非小细胞肺癌(NSCLC，n = 5)、结直肠癌(CRC，n = 4)和原发灶不明的癌(n = 1)。中位年龄为65岁（范围：36-74岁），中位治疗持续时间为2.91个月（范围：0.5-7.5个月）。在100 mg和200 mg剂量水平下观察到3-4级血肌酸磷酸激酶(CPK)升高的剂量限制性毒性。最常见的不良事件是血CPK升高（6例患者）。未观察到显著的临床获益，4例患者（40%）的最佳缓解为疾病稳定（图1）。
图1. JNJ-74699157的总体抗肿瘤活性
基于剂量限制性骨骼肌毒性和100 mg剂量组缺乏疗效，JNJ-74699157的安全性特征被认为不利于进一步的临床研究，停止进一步入组。
小编说：多年来， KRAS一直被认为是一个“不可攻克的”靶点。自从KRASG12C药物的问世，让研究者们看到了一线曙光。目前在研的KRASG12C药物共计13种，包括GFH925、Sotorasib、JNJ-74699157等。2020年《新英格兰医学杂志》发表了Sotorasib的Ⅰ期研究结果，入组的129例患者包括59例NSCLC患者、42例CRC患者，结果显示Sotorasib治疗NSCLC患者的客观缓解率（ORR）达到了32.2%；基于此表现于2021年5月28日， Sotorasib被FDA快速批准用于携带KRASG12C突变的局部晚期或转移性成人非小细胞肺癌的二线及后线治疗；但是，用于结直肠癌患者的ORR仅为7.1%，结果并不理想。本文中提到的JNJ-74699157毒性谱似乎与其他KRASG12C抑制剂不同，研究者分析可能是药物的特异性脱靶毒性，目前已经停止研发。考虑到KRAS突变肠癌共突变的发生、以及涉及耐药的旁路激活，联合治疗是一种探索方向。去年ESMO报道KRYSTAL-1研究结果显示，对于已无标准治疗可选的mCRC患者，Adagrasib单药治疗的缓解率达22%，联合西妥昔单抗的缓解率更是达到了43%，DCR为100%，充分说明KRASG12C抑制剂联合西妥昔单抗用于KRASG12C突变的肠癌患者疗效可期。基于此，Ⅲ期KRYSTAL-10（NCT04793958）研究正在进行中，进一步评价Adagrasib联合西妥昔单抗二线治疗KRASG12C突变mCRC患者的疗效和安全性，结果值得期待。
转移性结直肠癌中PLCg1/SHP2驱动的西妥昔单抗耐药的新型机制预测和治疗意义[2]
西妥昔单抗是一种EGFR靶向治疗药物，已被批准用于治疗RAS野生型（WT）转移性结直肠癌（mCRC）。然而，这些患者中约60%表现出对西妥昔单抗的原发性耐药。为了提高西妥昔单抗的疗效，成功识别应答患者，以及开发克服西妥昔单抗耐药性的新治疗方法是至关重要的。研究通过对多中心回顾性队列的94例mCRC患者进行分析（logrank检验和Cox回归模型），评估EGFR效应因子磷脂酶Cγ1（PLCg 1）在预测西妥昔单抗疗效中的价值。结果显示，与正常组织相比，在RAS-WT结直肠癌原发肿瘤和转移瘤中，存在PLCG1 mRNA表达水平上调（P<0.05；图2A和B），这表明PLCg1过表达在结直肠癌的发生发展中起着重要作用，可能与治疗耐药性有关。进一步分析发现PLCg1表达水平与西妥昔单抗耐药性呈正相关（Spearman相关系数0.5516；P=0.0418；图2C）。为了从功能上验证PLCg1表达在西妥昔单抗应答中的作用，在耐药性最强的细胞系CACO-2中抑制PLCg1表达，而使最敏感的细胞系SW48中PLCg1过度表达。结果显示，尽管PLCg 1过表达降低了对西妥昔单抗敏感性（P=0.0372），但PLCg1表达缺失使细胞对西妥昔单抗更加敏感（图2G-L；P=0.0201）。这些结果证实PLCg1表达水平与西妥昔单抗疗效相关。
图2. PLCg 1在结直肠癌中的表达及其与西妥昔单抗应答的关系
另外，研究通过免疫组化（IHC）评估了PLCg1蛋白表达水平，使用H评分法（图3A）评估石蜡包埋标本中原发性肿瘤的细胞质免疫反应性。根据H评分的中值将患者分为PLCg1低表达（43.6%）和PLCg1高表达（56.4%）进行无疾病进展期（PFS）分析显示，使用西妥昔单抗治疗PLCg1高表达的mCRC患者比PLCg1低表达的患者缩短1.6个月（P=0.0181；HR，0.6186；95%CI，0.393–0.901；图3B），中位PFS分别为5.5个月和7.1个月（图3C），表明PLCg1表达水平与西妥昔单抗疗效呈负相关。但总生存期（OS）分析显示，PLCg1低表达或高表达患者之间无显著差异（P=0.1471；HR，0.7392；95%CI，0.473-1.02；图3D和E），通过患者从西妥昔单抗治疗进展后接受的后续治疗线来看，其对OS影响较大。
图3. PLCg1表达水平对结直肠癌肿瘤中西妥昔单抗疗效影响
SHP2是指含Src同源2结构域蛋白酪氨酸磷酸酶，可促进各种RTK下游的RAS活化，其串联结构域对于由PLCg1介导的西妥昔单抗耐药至关重要。体外研究显示，高效且具有选择性的SHP2变构抑制剂SHP099联合西妥昔单抗可消除由PLCg1过表达导致的抗EGFR单抗耐药（图4H）以及可以阻止PLCg1介导的ERK和AKT激活（图4I），表明SHP2是西妥昔单抗耐药机制中PLCg1的下游信号伴侣。利用斑马鱼异种移植模型则进一步验证了西妥昔单抗与SHP099联合可以使西妥昔单抗耐药的肿瘤体积缩小约50%，细胞凋亡增加5倍（图5）。
图4. PLCg1与SHP2在西妥昔单抗耐药性中的相互作用
图5. 西妥昔单抗联合SHP099对斑马鱼体内SW48-PLCg1细胞增殖和转移的抑制作用
总的来说，在RAS-WT结直肠癌肿瘤和转移瘤中，存在PLCg1 mRNA表达水平上调，高水平的PLCg1表达有助于RAS-WT结直肠癌对西妥昔单抗产生耐药，而PLCg1表达下调可恢复其敏感表型。这表明PLCg1表达水平在结直肠癌的发生发展中起着重要作用，可能与西妥昔单抗治疗耐药性有关。SHP2抑制剂联合西妥昔单抗可消除由PLCg1过表达导致的结直肠癌抗EGFR单抗耐药。
转移性结直肠癌使用mFOLFOX6+贝伐珠单抗或联合AdCEA疫苗+阿维鲁单抗一线治疗的随机Ⅱ期研究[3]
错配修复缺陷/微卫星高度不稳定（dMMR/MSI-H） mCRC患者可以通过免疫检查点抑制剂（ICI）实现持久的生存获益，然而，在错配修复功能正常/微卫星稳定（pMMR/MSS）mCRC患者中，免疫检查点抑制剂疗效欠佳。尽管各种化疗的免疫促进作用已有报道，目前尚不清楚靶向肿瘤相关抗原（TAA）的治疗性疫苗+免疫检查点抑制剂（ICI）与SOC方案联合治疗pMMR/MSS mCRC是否能改善预后。
6例患者首先被纳入评估SOC+IO（阿维鲁单抗和AdCEA+mFOLFOX6+贝伐珠单抗）安全性的导入组，在确定SOC+IO方案的安全性后，患者以1:1随机接受SOC（A组，10例）或SOC+IO（B组，10例）(图6)。
图6. 入组流程图
生存分析结果显示，SOC组与SOC+IO组之间的PFS无差异。SOC组的中位PFS为8.8个月（95%CI：3.3-17.0个月），SOC+IO组为10.1个月（95%CI：3.6-16.1个月；HR：1.061；p= 0.91；CI：0.380-2.966）。SOC和SOC+IO组的中位OS分别为18.6个月（95%CI：8.8-22.7个月）和15.1个月（95%CI：5.4个月-NE）；HR 0.777；p= 0.67; CI: 0.243-2.484) （图7）。两组的客观缓解率均为50%。在可分析的患者中，大多数（8/11）接受SOC+IO的患者产生了多功能MUC1（跨膜糖蛋白粘蛋白1）和特异性CD4 +/CD8 + T细胞应答，而仅接受SOC的患者为1/8（p= 0.020)。
图7. 接受SOC或SOC + IO治疗mCRC患者的PFS和OS
在这项小型随机研究中，与单纯SOC相比，SOC联合阿维鲁单抗+AdCEA疫苗未改善mCRC患者的中位PFS或OS。然而，SOC+IO方案产生的生物活性形式为多功能MUC1和特异性CD4+/CD8+T细胞显著增加。如何利用这些细胞并改善临床结局的治疗方案是进一步研究的关键。
RAS野生型转移性结直肠癌一线治疗中延迟抗EGFR单抗治疗的影响：倾向性加权混合数据分析[4]
RAS野生型（WT）mCRC患者的一线治疗通常是以5-氟尿嘧啶为基础的化疗联合靶向治疗。在临床实践中通常会因为RAS检测导致抗EGFR单抗的治疗延迟。为评估延迟引入抗EGFR单抗治疗策略对OS的影响，这项研究汇集了两项大型回顾性研究的数据并采用倾向性加权评分进行分析。
研究把患者分为三组：抗EGFR治疗延迟组305例、即刻抗EGFR治疗组401例和即刻抗VEGF治疗组129例；采用Kaplan–Meier、对数秩检验和Cox模型对IPTW加权研究人群中三个治疗组的OS和PFS进行比较。研究结果显示：在加权人群中，即刻抗EGFR单抗治疗组的中位OS为28.6个月(95%CI：23.5-34.1个月)，延迟抗EGFR单抗治疗组为35.1个月(95%CI：29.9-43.5)，即刻抗VEGF单抗治疗组为32.4个月(95%CI：25.4-44.8个月)，三组之间的OS无显著性差异（p= 0.24）（图8）。即刻抗EGFR单抗治疗组的中位PFS为12.4个月(95%CI：11.5-14.5个月)，延迟抗EGFR单抗治疗组为12.0个月(95%CI：10.5-14.3个月)，即刻抗VEGF单抗治疗组为11.3个月(95%CI：9.4-14.6个月)，三组之间的PFS无显著性差异（p= 0.56）（图8B）。在各组两两比较时，组间OS和PFS均无统计学差异（表1）。在加权人群中，即刻抗EGFR组的ORR为45.2%(N=154/341)，延迟抗EGFR组为58.6%(N=168/286)，即刻抗VEGF组为50.1%(N=55/109)。即刻抗VEGF组和即刻抗EGFR组的ORR相似（aOR 1.24；95%CI：0.71-2.19），即刻抗VEGF组和延迟抗EGFR组之间的ORR也相似（aOR 0.71；95%CI：0.41-1.25）。然而，延迟抗EGFR组的ORR高于即刻抗EGFR组（aOR 1.75；95%CI：1.20-2.54）。在加权研究人群的右侧（右侧+横结肠肿瘤）和左侧（左侧+直肠肿瘤）肿瘤亚组中，抗EGFR和抗VEGF治疗在OS、PFS和ORR方面均无显著差异（表1）。
图8. 加权研究人群中各治疗组的生存期。(A)总生存期；(B)无进展生存期
表1. 加权研究人群的回归模型
总之，这项大型倾向性加权研究表明，与即刻引入抗EGFR单抗或抗VEGF单抗相比，在等待RAS状态时延迟抗EGFR单抗引入治疗策略对OS、PFS和ORR无不利影响。
小编说：RAS野生型转移性结直肠癌一线治疗中抗EGFR单抗的延迟治疗比较常见，究其原因主要是难以快速获得RAS检测结果所致。在“精准医学”时代，对结直肠癌 “一刀切”的治疗方式将被“摒弃”，以RAS，BRAF，MMR/MSI为代表的生物标记物指导个体化治疗不但能给患者带来最大的临床获益，而且也将产生最佳的药物经济学价值。事实上，鉴于RAS基因是抗EGFR单抗治疗的疗效预测因子，同时又兼具预后判断价值，NCCN、ASCO、ESMO和CSCO结直肠癌指南均推荐mCRC患者在治疗前均应进行RAS基因的检测。两项大规模随机Ⅲ期临床试验FIRE-3和CALGB 80405研究均证实在RAS 野生型左半mCRC患者的一线治疗中，与贝伐珠单抗+化疗相比，西妥昔单抗+化疗明显改善患者的中位OS（延长了7-10个月），并使得5年生存率提高超过10%。结合本文延迟抗EGFR单抗引入治疗策略对OS、PFS和ORR无不利影响的研究结果，对于RAS基因检测期间急于治疗的mCRC患者可先行单纯化疗，若检测结果提示RAS野生型，后续引入抗EGFR单抗治疗，以期最大化患者生存。
探索BRAF突变型转移性结直肠癌的生物学异质性和新治疗模式的意义[5]
约10% mCRC患者携带BRAF突变，主要为BRAFV600E突变，其与预后不良密切相关。由于传统化疗方案的生存获益有限，BRAFV600E mCRC的治疗仍然面临着挑战，基于目前的证据及其在预后、预测和临床行为中的意义，推荐BRAF基因突变和MSI状态筛查（由于相关的重叠率），以确定最佳治疗策略并优化预后和治疗目标。
BRAFV600E mCRC一线治疗的决策至关重要，因为这些患者中仅60%有机会接受二线治疗。化疗（FOLFOX/FOLFIRI）+贝伐珠单抗的联合治疗仍然是BRAFV600E mCRC患者一线治疗的标准方案，FOLFOXIRI+贝伐珠单抗的强力治疗模式对患者的基础体力状况要求较高。不适合强烈化疗方案的弱势患者应接受剂量调整的二联化疗+/-贝伐珠单抗或氟嘧啶联合贝伐珠单抗的治疗方案。如近期BEACON研究的事后分析所示，二线接受康奈非尼+西妥昔单抗治疗的患者的OS似乎不受既往接受治疗的影响（Kopetz et al., 2021）。另外，KEYNOTE-177研究显示，与化疗相比，同时具有dMMR/MSI-H表型的BRAFV600E mCRC患者更有可能从免疫治疗药物中长期获益。免疫检查点抑制剂（ICI）（nivolumab + ipilimumab和pembrolizumab）已在美国获批用于一线治疗。此外，应始终鼓励BRAFV600E突变人群在一线治疗中入组临床试验。
在一线治疗进展的情况下，维持良好体能状态的患者更有机会接受二线治疗。BEACON研究显示，尽管与三线接受治疗的人群相比，二线治疗的缓解率更高，表明既往治疗线数越少，缓解越好，但是康奈非尼+西妥昔单抗联合治疗仍然可以作为是BRAFV600E mCRC二线和三线治疗的一种新选择。
通过优化治疗顺序并考虑到可用药物数量的增加，预期越来越多的BRAFV600E mCRC将达到后线治疗，可选择的药物包括瑞戈非尼和TAS-102。维持生活质量是后期治疗的基本目标。考虑到在BRAF突变人群中缺乏瑞戈非尼或TAS-102的疗效数据，不良事件的预防和管理是后线治疗中选择最佳治疗方案的关键考虑因素（图9）。
图9. BRAFV600E突变转移性结直肠癌的拟定治疗方案
基于含BRAF突变抑制剂的靶向联合治疗的引入使BRAF突变CRC的治疗前景重新焕发活力。然而，高达25%的患者在靶向联合治疗后出现快速疾病进展，即使在最初缓解的患者中，获得性耐药的发生也限制了其持久获益的可能性（Di Nicolantonio et al., 2021）。
对靶向药物的固有和获得性耐药是一个深入研究的问题，目的是探索同时或替代治疗以改善缓解持续时间。为此，在许多研究中对接受靶向联合治疗患者在治疗前和治疗中应进行广泛的基因组分析。总体而言，引起内在和获得性耐药的基因改变似乎涉及通过MAPK通路或交联通路直接或间接重新激活信号的基因（图10）。
图10. BRAFMT mCRC对靶向药物获得性耐药的基因改变
本综述探索了BRAF突变mCRC的分子特征、临床表型和治疗演变，以及根据BRAF突变疾病的异质性对当前治疗策略和未来前景做出更新，提出靶向联合靶向、化疗、免疫等治疗BRAF突变mCRC治疗的新理念。
小编说：同为EGFR/RAS信号通路常见突变位点，从BRAFV600E突变肠癌的治疗策略来看，单靶点阻断BRAF的疗效并不理想，而联合抑制BRAF及上游EGFR则显示出令人欣喜的临床疗效，这主要是由于单纯抑制BRAF后会引起CRAF等旁路激活，从而负反馈导致上游EGFR信号上调，因此只有上下游联合阻断才能充分发挥疗效。虽然BEACON研究排除了既往接受过抗EGFR治疗的患者，但是既往接受过抗EGFR治疗也不应当损害BRAF-EGFR联合抑制策略在后续治疗中的疗效。发布于2021年ESMO大会的一项回顾性国际多中心的病例研究（E. HAFLIGER. et al. Abs 440, 2021 ESMO）表明：与BEACON研究结果相比，抗EGFR治疗联合BRAF抑制剂在既往接受过抗EGFR治疗的BRAFV600E突变mCRC患者中也可取得相似的结果，提示既往接受过抗EGFR治疗并不影响后续BRAF-EGFR联合抑制策略的疗效。当然，现有证据多集中在后线，但含抗EGFR单抗的靶向联合治疗方案在一线也有很多探索。单臂、Ⅱ期的前瞻性ANCHOR研究结果显示BRAFV600E突变mCRC患者一线使用康奈非尼和比美替尼联合西妥昔单抗获得的cORR为47.8%（95%CI，37.3%～58.5%），达到了主要终点，而中位OS则达到了17.2个月（95%CI，14.1个月～21.1个月）。正在进行中的BREAKWATER研究则是对三靶方案或两靶方案联合化疗用于RAS野生BRAFV600E突变mCRC一线治疗的疗效进行探索，结果同样值得期待。
本期关键信息总结：
1. JNJ-74699157在KRASG12C突变的晚期实体瘤患者中未观察到显著临床获益；其安全性特征被认为不利于进一步的临床研究
2. PLCg1可作为西妥昔单抗疗效的潜在预测因子，并提出了一种替代治疗方法来规避RAS WT mCRC患者中PLCg1介导的西妥昔单抗耐药
3. mFOLFOX6+贝伐珠单抗联合阿维鲁单抗+AdCEA疫苗未改善mCRC患者的PFS或OS
4. 与即刻引入抗EGFR单抗或抗VEGF单抗相比，在等待RAS状态时延迟抗EGFR单抗引入治疗策略对OS、PFS和ORR无不利影响
5. 探索了BRAF突变mCRC的分子特征、临床表型和治疗演变，提出靶向联合靶向、化疗、免疫等治疗BRAF突变mCRC治疗的新理念。
[1] Judy Wang, et el. Phase I Study of JNJ-74699157 in Patients withAdvanced Solid Tumors Harboring the KRAS G12CMutation. Oncologist. 2022 Mar 24;oyab080.doi: 10.1093/oncolo/ oyab080. Online ahead of print. PMID: 35325211.
[2] Raquel Cruz-Duarte, et al. Predictive and Therapeutic Implications of a NovelPLCγ1/SHP2-Driven Mechanism of CetuximabResistance in Metastatic Colorectal Cancer. Clin Cancer Res. 2022 Mar 15;28(6):1203-1216.doi: 10.1158/1078-0432.CCR-21-1992. PMID: 34980600.
[3] Jason M Redman, et al. A Randomized Phase II Trial of mFOLFOX6 +Bevacizumab Alone or with AdCEA Vaccine +Avelumab Immunotherapy for Untreated MetastaticColorectal Cancer. Oncologist. 2022 Mar 11;27(3):198-209.doi: 10.1093/oncolo/oyab046. PMID: 35274710.
[4] Lola-Jade Palmieri, et al. Impact of Delaying the Addition of Anti-EGFR inFirst Line of RAS Wild-Type Metastatic ColorectalCancer: A Propensity-Weighted Pooled Data Analysis. Cancers (Basel). 2022 Mar 10;14(6):1410.doi: 10.3390/cancers14061410. PMID: 35326562.
[5] Maria Grazia Rodriquenz, et al. Exploring biological heterogeneity and implicationson novel treatment paradigm in BRAF-mutantmetastatic colorectal cancer. Crit Rev Oncol Hematol. 2022 Mar 23;173:103657.doi: 10.1016/j.critrevonc.2022.103657.Online ahead of print. PMID: 35337969.
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