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【中国好声音】徐开林教授等团队JCO发表抗BCMA联合抗CD-19 CAR-T治疗可以给R/R MM带来持久缓解

2022年04月14日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

在复发／难治（R/R）多发性骨髓瘤（MM）患者中，很大比例的R/R MM患者在初次使用过继性抗B细胞成熟抗原（BCMA）嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T）治疗获得缓解后，很快会出现疾病进展和复发。此类患者可选择的治疗手段有限。为了提升此类患者的长期生存获益，2022年3月25日，徐州医科大学徐开林教授、李振宇教授和江苏省生物治疗研究所郑骏年教授团队在国际权威杂志Journal of Clinical Oncology上发表了抗BCMA联合抗CD-19 CAR-T治疗R/R MM的研究，显示该种联合治疗手段可以显著提升R/R MM的缓解持续时间，并且具有安全性。【肿瘤资讯】特对该研究的关键内容予以整理，以飨读者。

研究背景

过继性抗BCM CAR-T治疗给R/R MM患者带来了超出意料的疗效结果，客观缓解率（ORR）高达80%～100%，而在既往经历过重度治疗的患者中，Cilta-cel疗法也给此类患者带来了高达67%的完全缓解（CR）。令人遗憾的是这些经过了治疗的R/R MM患者在获得疾病缓解之后，很快会出现疾病进展和复发，甚至部分患者难以从抗BCMA CAR-T治疗中再次获得缓解。因此，对于R/R MM患者，急需制定更为有效的CAR-T治疗方案，以提升长期的治疗疗效。

小部分的MM细胞克隆可能表达CD19，此类MM细胞被认为是低分化的MM细胞或淋巴瘤样干细胞。靶向此类MM细胞的治疗可能与传统的骨髓瘤治疗产生协同作用，例如：在R/R MM患者中，抗CD19 CAR-T联合自体干细胞移植（ASCT）显示出了一定的治疗潜力。此外，通过超分辨率显微镜可以发现，在绝大多数MM患者体内，CD19在小部分骨髓瘤细胞上以超低密度进行表达，而每个超低密度表达的CD19分子可以触发抗CD19 CAR-T细胞治疗进行消除。因此，研究者假设在R/R MM的治疗中抗CD19 CAR-T细胞可能与抗BCMA CAR-T治疗具备协同作用。

研究方法

这是一个单臂的Ⅱ期临床研究，R/R MM患者在进行了接受了环磷酰胺＋氟达拉滨调节化疗后，予抗BCMA联合抗CD19 CAR-T治疗，剂量为1×10⁶细胞／kg。

研究结果

研究共纳入组了69例患者，其中，62例患者完成了抗BCMA联合抗CD19 CAR-T治疗。在中位随访时间达到21.3个月时，总缓解率为92%（57/62），在37例（60%）患者中出现了完全缓解（CR）或更好的部分缓解（PR）（图1）。在可以检测到微小残留病灶（MRD）的患者中，77%（43/56）的患者MRD呈现为阴性。这些受试者预计的中位缓解持续时间（DoR）为20.3个月（95%CI, 0.1～31.5），中位无进展生存（PFS）时间为18.3个月（95%CI, 9.9～26.7），中位总生存（OS）尚未达到（图2）。

图1: 治疗反应情况

图2：DOR、PFS和OS数据

安全性方面（表3），在整个治疗过程中，59例患者（95%）出现细胞因子释放综合征，其中10%为3级或更高级别；7例患者（11%）出现了神经毒性，其中3%为3级或更高级别；除了B细胞再生障碍、低丙种球蛋白血症以及感染之外，其它晚期治疗不良反应少见。

表1: 不良反应

研究结果

研究者表示，这是目前所知的使用抗BCMA联合抗CD19 CAR-T细胞治疗R/R MM最长随访时间的研究。在受试者中，约有半数的患者为III期R/R MM患者，而超过半数的患者具备高的肿瘤负荷和高风险的细胞遗传学特征。即使如此，客观缓解率（ORR）和MRD阴性率依然分别高达了92%和77%。绝大多数受试者（97%）在使用该治疗模式达到缓解之后，不再需要使用进一步的巩固治疗，而且，超过半数的获得治疗缓解的的受试者，在进行抗BCMA联合抗CD19 CAR-T细胞输注之后，DOR时间超过了20个月。这些研究结果表明，抗BCMA联合抗CD19 CAR-T给此类患者可以带来高的治疗反应率，尤其是延长了DOR时间。

目前，单次输注靶向BCMA的CAR-T治疗依旧是R/R MM主流的治疗手段，中位PFS时间约为7～15个月，而在Cilta-cel的研究中，12个月的PFS率高达了77%。在本研究中，与单独接受接受抗BCMA CAR-T治疗的患者相比，接受抗BCMA联合抗CD19 CAR-T治疗的患者显示出了更为持久的PFS时间，其中原因可能在于三个方面：

其一，CD19在克隆的骨髓细胞中表达，这可能与治疗耐药相关，而抗CD19 CAR-T治疗可以消除这些分化程度低的骨髓瘤细胞。

其二，抗BCMA联合抗CD19 CAR-T治疗含有更为多样的抗原，可以消除不同克隆类型的骨髓瘤细胞。

其三，抗BCMA CAR-T与抗CD19 CAR-T联合，可以消除BCMA逃逸诱导的复发，从而突破了仅由抗BCMA CAR-T治疗所带来的疗效持续时间有限的瓶颈。

由于本研究的生存比较非随机对照研究，可能会对统计分析的准确性造成限制。未来，应该进行抗BCMA联合抗CD19 CAR-T治疗的随机对照研究，以进一步明确该种联合治疗模式所带来的协同治疗效应。

参考文献

Ying Wang,MD; Jiang Cao, MD; Weiying Gu, MD, et al. Long-Term Follow-Up of Combination of B-Cell Maturation Antigen and CD19 Chimeric Antigen Receptor T Cells in Multiple Myeloma. ascopubs.org/journal/ jco on March 25, 2022: DOI https://doi. org/10.1200/JCO.21. 01676.

责任编辑：肿瘤资讯
排版编辑：肿瘤资讯