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"长久获益"——PACIFIC研究5年数据更新

2022年04月12日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

PACIFIC III期临床研究比较了度伐利尤单抗巩固治疗对比安慰剂对于同步放化疗后未出现疾病进展的不可切除III期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的临床疗效。研究结果显示，相比于安慰剂，度伐利尤单抗巩固治疗可以显著改善患者的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS），并且安全性可控。本研究旨在报告PACIFIC研究的5年随访数据，该研究结果进一步夯实了度伐利尤单抗巩固治疗在不可切除局部晚期NSCLC中的治疗地位，相关结果发表在JCO杂志。

背景

PACIFIC III期临床研究结果显示，对于接受含铂方案同步放化疗治疗未出现疾病进展的患者，相比于安慰剂治疗，12个月度伐利尤单抗巩固免疫治疗可以显著延长患者OS（分层风险比HR= 0.68；95%CI，0.53-0.87；P= 0.00251；数据截止至[DCO]2018年3月22日）和PFS（分层HR= 0.52；95%CI，0.42-0.65；P< 0.0001；DCO为2017年2月13日)。此外，与安慰剂相比，度伐利尤单抗显示出可控的安全性。基于上述结果，度伐利尤单抗巩固治疗获得全球批准，作为不可切除III期NSCLC患者同步放化疗后未出现疾病进展患者的标准治疗方案(SoC)。

既往研究显示，对于同步放化疗后采取随访观察的患者，整体预后不佳，并且没有循证医学证据支持诱导或巩固化疗、其他全身治疗方案巩固治疗或增加放射治疗剂量可以给患者带来生存获益。作为第一个证实巩固免疫治疗可以改善不可切除III期NSCLC患者临床预后的临床研究，PACIFIC研究开启了免疫治疗在上述患者的里程碑。本研究就PACIFIC研究的5年随访数据进行更新，敬请期待。

方法

WHO PS为0或1的不可切除III期NSCLC患者被随机2：1分配接受度伐利尤单抗(10mg/kg；Q2W，连续12个月）或安慰剂治疗，并且按照年龄、性别和吸烟史进行分层。主要研究终点为独立评审委员会（BICR）评估的OS和PFS。

结果

患者一般特征

本研究713例入组患者中共有709例随机分配接受了度伐利尤单抗（473/476）和安慰剂（236/237）治疗。最后1例患者于2017年5月完成PACIFIC研究既定方案治疗，度伐利尤单抗巩固治疗组和安慰剂组患者基线特征相对平衡。

截止至2021年1月11日，713例患者中有419例（58.8%）发生死亡，度伐利尤单抗和安慰剂组各有264例（55.5%）和155例（65.4%）患者出现死亡（图1）。所有参与随机分组患者的中位随访时间为34.2个月（范围0.2-74.7个月）。度伐利尤单抗和安慰剂组分别有49.0%和34.7%的患者完成12个月的既定方案治疗，31.3%和49.6%的患者因疾病进展导致治疗中断。另外，分别有15.4%和9.7%因不良事件（AEs）发生导致治疗中断。

图1 PACIFIC临床研究设计流程

OS和PFS结果

自2018年3月22日DCO最初OS分析以来，共报告120例额外死亡事件；自2020年3月20日DCO最后一次OS更新以来，共报告了23例死亡事件。更新的OS数据与最初析结果一致，相比于安慰剂治疗，度伐利尤单抗巩固治疗可以将患者死亡风险降低28%(分层HR= 0.72；95%CI，0.59-0.89；图2A)。度伐利尤单抗巩固治疗和安慰剂治疗组患者的中位OS分别为47.5个月和29.1个月，5年OS率分别为42.9%和33.4%。

图2 OS和PFS更新数据

自2017年2月13日DCO最初PFS分析以来，共报告72例额外PFS事件(BICR)；自2020年3月20日DCO最后一次PFS更新以来，共报告3起PFS事件。更新的PFS结果与最初分析结果一致，相比于安慰剂治疗，度伐利尤单抗可以将患者的疾病进展或死亡风险降低45%(分层HR= 0.55；95%CI，0.45-0.68；图2B)。度伐利尤单抗和安慰剂治疗组患者的中位PFS分别为16.9个月和5.6个月，5年PFS率分别为33.1%和19.0%。针对患者OS和PFS的亚组分析更新结果与之前报道结果一致（图3)。除了OS（度伐利尤单抗和安慰剂组分别为33.1和43.0个月）对于PD-L1 TC表达<1%患者的特例外，相比于安慰剂治疗，度伐利尤单抗巩固治疗在所有亚组中均显示出OS和PFS获益。

图3 亚组分析结果

TTDM和新发病灶发生率

更新的TTDM（随机化开始至第一次远处转移或死亡的时间）与最初分析一致，度伐利尤单抗治疗组患者的中位TTDM为36.5个月，而安慰剂组仅为17.7个月。与安慰剂相比，度伐利尤单抗可以将患者的死亡或远处转移风险降低41%（分层HR= 0.59；95%CI，0.47-0.74；图4）。度伐利尤单抗和安慰剂组患者的新发病灶发生率分别为24.2%和33.3%；脑转移发生率分别为6.5%和11.8%（研究者评估；表1）。

图4 TTDM更新结果

表1 意向治疗人群新发病灶发生率

疗效评估

度伐利尤单抗和安慰剂组患者的客观缓解率（ORR，BICR评估)分别为29.8%和18.3%；中位缓解持续时间（DOR）分别为未达到和18.4个月。对于疗效评估为完全缓解和部分缓解的患者，度伐利尤单抗在1、3和5年时分别有81.1%、58.7%和51.1%的患者表现为持续缓解，而安慰剂组在1和3年时分别有60.5%和34.5%表现为持续缓解。

度伐利尤单抗再治疗

对于在最初12个月完成治疗并在12个月结束时疾病控制的患者，允许进行度伐利尤单抗再治疗（由研究者决定），前提条件是患者在随访期间出现疾病进展，并且没有接受其他全身治疗。总体而言，476例度伐利尤单抗治疗组患者中有34例（7.1%）接受度伐利尤单抗再治疗，并且有4例（11.8%）患者完成12个月的再治疗。对于度伐利尤单抗再治疗患者，从随机分组到第二次出现疾病进展的中位时间为48.0个月；分别有100%、50.9%和34.0%的患者在第2、4和5年时存活并且未发生第二次疾病进展。

后续抗肿瘤治疗策略

度伐利尤单抗和安慰剂组分别有48.5%和58.6%的患者接受至少一种后线抗肿瘤治疗策略，最常见的是化疗(度伐利尤单抗，33.0%；安慰剂，35.9%；表2)。与安慰剂（29.1%）相比，度伐利尤单抗治疗组患者（12.6%）后线接受免疫治疗的比例较少。与此同时，度伐利尤单抗相比安慰剂可以显著改善患者的中位TFST（随机化开始至第一次后线抗肿瘤治疗或死亡的时间）和TSST（随机化开始至第二次后线抗肿瘤治疗或死亡的时间）。两组患者的中位TFST分别为21.2个月和10.4 个月，中位TSST分别为30.3 个月和17.8个月。

表2 后续抗肿瘤治疗策略汇总

OS和PFS的预后因素分析

单因素分析显示，年轻(<65岁 vs ≥65岁)、CRT期间疗效评估为部分缓解和完全缓解(部分和完全缓解 vs 疾病稳定)、非鳞状NSCLC (非鳞状NSCLC vs鳞状NSCLC)、WHO PS评分为0 (0 vs 1)CRT期间使用顺铂(顺铂 vs卡铂)和亚裔（亚裔vs白种人）可以作为OS的有利预后因素。就PFS而言，单因素分析显示，非鳞状NSCLC和亚裔示较好PFS的预后因素。

多因素分析显示，年轻、非鳞状NSCLC、WHO PS评分为0和亚裔是OS的独立预后因素（表3），而非鳞状NSCLC和亚裔是PFS的独立预后因素。在考虑治疗组之间其他基线因素差异（表3）时，与安慰剂相比，度伐利尤单抗在OS和PFS获益方面并无变化。

表3 多因素分析结果

结论

更新数据表明，对于同步放化疗后未出现疾病进展的不可切除局部晚期NSCLC，度伐利尤单抗巩固治疗可以给患者带来稳定而持久的OS和PFS获益。度伐利尤单抗巩固治疗组患者的5年OS率为42.9%，并且有33.1%患者存活并且没有发生疾病进展，进一步夯实了度伐利尤单抗巩固治疗在不可切除局部晚期NSCLC中的治疗地位。

参考文献

Spigel DR, Faivre-Finn C, Gray JE, et al. Five-Year Survival Outcomes From the PACIFIC Trial: Durvalumab After Chemoradiotherapy in Stage III Non–Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2022 Feb 2;JCO2101308. doi: 10.1200/JCO.21.01308. Online ahead of print.

责任编辑：肿瘤资讯-Shire

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