表皮生长因子受体（EGFR）基因突变是NSCLC最常见的驱动基因突变类型；近年来，随着肺癌精准诊疗的快速发展，三代EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）已成为EGFR突变晚期NSCLC的一线标准治疗，但耐药情况无法避免。目前已获批EGFR耐药后的免疫相关方案均未观察到总生存期（OS）显著性获益，探寻更优的诊疗策略依然是该领域的热点方向。近日，埃万妥单抗联合化疗（ACP）方案获NMPA批准，用于EGFR-TKI经治且携带EGFR经典突变晚期非鳞状NSCLC患者，有望成为EGFR-TKI耐药后NSCLC新的标准治疗，为我国患者进一步接受靶向治疗方案提供新选择。
未尽之需：EGFR突变晚期NSCLC耐药后治疗策略及现状
三代EGFR-TKIs已成为EGFR突变晚期NSCLC的一线标准方案，然而治疗后出现疾病进展不可避免，管理耐药仍然是一个挑战。三代EGFR-TKIs耐药机制复杂，主要包括EGFR通路突变、旁路激活和组织学转化，原因未明的耐药机制仍然占据较高比例1。其中，以MET扩增与EGFR C797S突变最为常见2。目前，针对三代EGFR-TKIs耐药后线治疗方案以含铂化疗及其联合方案为主，患者获益有限3。近年来，以免疫相关联合方案陆续在国内相继获批，为耐药后患者提供了相关解决途径。
ORIENT-31研究4证实在化疗基础上联合免疫+抗血管生成方案较化疗显著改善无进展生存期（PFS），但总生存期（OS）无获益；韩国ATTLAS研究5再次提示，四药方案仅有PFS获益，OS无统计学差异；HAMONi-A研究6采用PD-1/VEGF双抗联合化疗显著延长患者的PFS，能否转化最终OS获益需持续关注。而针对中国人群的IMPOWER151研究7发现，在抗血管+化疗联合方案中增加免疫无PFS获益，同时增加irAEs等安全性风险。综合免疫方案系列研究，免疫治疗能否为EGFR-TKI耐药后患者带来最终生存改善仍有待商榷。“冷肿瘤”的微环境可能是导致免疫治疗在EGFR突变患者中疗效欠佳的原因8。对于EGFR-TKIs耐药后患者仍需持续“有靶打靶”。现针对此类人群治疗策略中9（图1），埃万妥单抗联合化疗（ACP）方案是目前唯一获得FDA和EMA批准的靶向治疗方案*。近日，ACP方案经NMPA批准用于治疗EGFR-TKI经治且携带EGFR经典突变晚期非鳞状NSCLC，打开了全新的治疗格局，为我国EGFR突变晚期NSCLC患者耐药后提供新的靶向方案选择。
明确获益：ACP方案显著改善EGFR突变耐药患者生存结局
埃万妥单抗是具有免疫细胞介导活性的EGFR-MET双特异性抗体，对多种EGFR和MET改变具有活性，在此基础上联合化疗，释放抗原招募更多携带Fc的免疫细胞，进而协同增强埃万妥单抗的免疫细胞介导毒性作用，克服奥希替尼复杂性耐药10（图2）。
MARIPOSA-2是一项Ⅲ期、全球多中心、随机对照研究，旨在评估埃万妥单抗联合化疗治疗奥希替尼耐药的EGFR突变晚期NSCLC患者的疗效和安全性。（图3）
此次ACP方案获批是基于该临床试验结果。此研究入组患者均为3代EGFR-TKIs耐药人群，一半为亚洲人群，脑转移病史患者占比超40%。ACP方案可持续靶向抑制EGFR和MET通路，ORR达64%，相较化疗组有近2倍提升（64% vs 36%，p＜0.001），提示显著减轻患者肿瘤负荷11。主要研究终点显示，对比单纯化疗， ACP方案显著改善患者中位PFS（6.3 vs 4.2个月，HR，0.48; 95% CI，0.36-0.64，P<0.001）；亚洲人群疗效获益数值上更有优势，研究者评估ACP组中位PFS 为10.3个月，降低疾病进展和死亡风险61%12。（图4）
ACP组患者出现疾病进展后继续接受治疗，观察到持续的肿瘤抑制作用，无论至停药时间（TTD）（10.4 vs 4.5个月，HR，0.42，p＜0.0001）和至后续治疗时间（TTST）（12.2 vs 6.6个月，HR，0.51，p＜0.0001）均显著延长13。ACP组患者出现疾病进展后可保留多种治疗方案选择，PFS2显著延长（16.0 vs 11.6个月，HR，0.64，p=0.002），提示最终OS获益趋势。随着随访时间延长ACP组中位OS获益趋势更加显著14-15（图5），第二次OS分析HR降至0.73，降低27%死亡风险，95%置信区间上限＜1， P=0.039。
在安全性方面，ACP组的主要不良事件多为1-2级16，常发生在治疗前4个月；相较于化疗组，ACP组中位治疗时间更长(6.3 vs 3.7个月)，可能是ACP方案AE发生率更高的原因之一。和化疗相比，埃万妥单抗常见不良反应有IRR和皮疹，均可通过预防性处理显著降低该类AE发生率（如：SKIPPirr研究模式17、COCOON研究模式18）。ACP组和化疗组的VTE（≥3级发生率仅为2%和3%）及ILD（≥3级发生率仅为2%和1%）发生率无差异，总体安全性可控。（图6）
无惧高危：ACP方案明显延缓脑转移，更显著的L858R患者获益
ACP方案各亚组中观察到和整体患者一致的PFS获益19，相较单纯化疗，ACP方案延长颅内中位PFS至12.5个月（12.5 vs 8.3个月，HR，0.55；95%CI，0.38-0.79，p=0.001），降低颅内进展和死亡风险45%；有脑转移病史且无脑放疗史的患者中获益更显著（NE vs 6.3个月，HR，0.36；95%CI，0.16-0.84，p=0.013）。对于高风险亚组L858R人群，对比单纯化疗，ACP方案获益显著，HR低至0.3。
综上，在EGFR-TKI耐药后获批的方案中（表1），MARIPOSA-2研究纳入均为经3代TKI治疗患者，更符合临床实践；ACP方案具备更显著的短期疗效，更有效的延缓脑转移作用，更明显的OS获益趋势及更显著的L858R亚组人群获益。国内外权威指南均推荐ACP方案用于EGFR-TKI耐药后NSCLC，NCCN指南20已推荐ACP方案作为EGFR突变经奥希替尼治疗进展后的首选方案(1类证据)，2025 CSCO NSCLC指南21新增埃万妥单抗联合化疗作为EGFR突变晚期NSCLC后线治疗（Ⅱ级推荐）。NMPA于近日正式批准ACP方案用于EGFR-TKI经治且携带EGFR经典突变晚期非鳞状NSCLC患者，这一方案也是目前唯一在EGFR-TKI耐药后人群中可继续接受靶向治疗的方案，填补该领域诊疗空白，将为我国患者带来更多选择，改善生存结局。
前沿风向：多种EGFR-TKI耐药后的新型治疗模式初露锋芒
在刚刚结束的2025年欧洲肺癌大会（ELCC）上，报道了多项围绕EGFR-TKI耐药后患者的研究内容。ADC类药物在EGFR耐药后人群进行了积极探索，既往多项研究提示，以Dato-DXd为代表的TROP2 ADC展现一定潜力22。ORCHARD研究23是一项非随机、Ⅱ期临床研究，探索奥希替尼耐药后继续接受奥希替尼+Dato-Dxd的疗效及安全性，发现6 mg Dato-DXd是合适剂量，联合治疗ORR为36%，中位PFS为11.7个月，安全性总体耐受。对于EGFR耐药出现继发性MET通路异常人群，以MET-TKI联合EGFR-TKI组合成为近几年研究热点方向。今年公布的SAVANNAH研究24结果提示赛沃替尼联合奥希替尼治疗MET高表达或FISH阳性的EGFR-TKI耐药后患者，ORR为55%，中位PFS为7.5个月。上述研究均有待Ⅲ期研究结果进一步证实临床应用价值。
总结
我国EGFR突变晚期NSCLC患者人口众多，数量庞大；如何克服EGFR-TKI耐药依然是目前临床及转化研究的热点问题。埃万妥单抗联合化疗作为目前唯一在EGFR-TKI耐药NSCLC患者人群中获批的靶向联合方案，有望成为EGFR-TKI耐药NSCLC新的标准治疗，开启国内全新诊疗格局。同时也看到，伴随更多研究数据的成熟和丰富，也将为EGFR-TKI耐药患者后续治疗提供强有力的支持，以期攻克耐药壁垒。
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Approved Date:：2025/4/23
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