卵巢癌是最常见的妇科恶性肿瘤之一。既往接受过多线治疗的复发卵巢癌患者对化疗的反应率较低，无化疗间期较短。目前，临床针对这部分患者的治疗选择有限。近日，The Lancet Oncology杂志刊发了英国伦敦大学的ARIEL 4研究结果，该研究评估PARP抑制剂rucaparib对比化疗用于BRCA1/2基因突变卵巢癌患者的疗效结果。[1]【肿瘤资讯】紧追学术前沿，带您深入了解这项研究。
研究背景
既往接受过多线治疗的晚期卵巢高级别浆液性癌患者对化疗的反应率较低，无化疗间期较短。针对这部分患者的治疗选择有限。现有治疗的收益-风险比较低。PARP抑制剂是主要针对BRCA1/2基因突变或同源重组缺陷卵巢癌的靶向药物。目前，对比PARP抑制剂与化疗用于BRCA1/2基因突变的复发卵巢癌患者的疗效的前瞻性研究较少。
研究目的
本研究评估rucaparib对比铂类、非铂类化疗用于BRCA1/2基因突变复发卵巢癌患者的疗效。
研究方案
ARIEL4研究是一项开放标签、随机、对照的3期研究。该研究在12个国家（巴西、加拿大、捷克共和国、匈牙利、以色列、意大利、波兰、俄罗斯、西班牙、乌克兰、英国和美国）进行。研究入组≥18岁、携带BRCA1突变或BRCA2突变、ECOG评分为0-1分、既往接受过≥2线化疗方案治疗的卵巢癌患者。
入组患者按2:1随机分配至口服rucaparib组（600mg，每天两次）或化疗组（根据研究机构诊治指南进行治疗）。
研究使用交互式反应技术（interactive response technology，IRT）和模块随机化（block randomisation，模块大小为6）。根据患者最近一次含铂治疗后的无进展间隔（progression-free interval，PFI）进行分层。本研究中，被随机到化疗组的患者治疗方案如下：铂耐药或部分铂敏感复发卵巢癌患者给予紫杉醇化疗（第1、8和15天给药，起始剂量为60-80mg/m2）；完全铂敏感复发卵巢癌患者给予铂类化疗（顺铂或卡铂单药化疗，或铂类双药化疗），每21天或28天为一个治疗周期。
主要研究终点是研究者评估的无进展生存期（progression-free survival，PFS）。研究首先在疗效人群中进行疗效评估——所有携带BRCA1或BRCA2基因突变、且无逆转突变的患者；然后在意向治疗人群（progression-free survival，ITT）中进行疗效评估——所有随机入组的患者。所有入组治疗的患者均进行安全性评估。
研究结果
2017年3月1日至2020年9月24日，研究筛选930例患者，其中349例符合条件的患者被随机分配接受rucaparib治疗（n=233）或化疗（n=116）。患者中位年龄为58岁（IQR 52-64），其中332例（95%）患者为白人。
截至2020年9月30日，中位随访时间为25.0个月（IQR 13.8–32.5个月）。在疗效人群中（rucaparib组220例患者；化疗组105例患者），rucaparib组的中位无进展生存期为7.4个月（95% CI 7.3-9.1个月），而化疗组为5.7个月（95% CI 5.5–7.3个月）（风险比[HR] 0.64 ，95% CI 0.49–0.84；P =0.0010）（图1A）。在意向治疗人群（ITT人群）（rucaparib组233例患者；化疗组116例患者）中，rucaparib组的中位无进展生存期为7.4个月（95% CI 6.7-7.9个月），而化疗组为5.7个月（5.5-6.7个月）（HR 0.67 ，95% CI 0.52-0.86；P =0.0017）（图1B）。
图1. Rucaparib对比化疗在疗效人群和意向治疗人群（ITT人群）的预后
大部分治疗中出现的不良反应为1级或2级。最常见的3级或更严重的不良反应是贫血（rucaparib组232例患者中有52例[22%]，化疗组113例患者中有6例[5%]）。rucaparib组中62例（27%）患者出现严重的不良反应，而化疗组为13例（12%）。研究者认为与治疗相关的严重不良反应在rucaparib组和化疗组分别为32例（14%）和6例（5%）。研究中3例死亡可能与rucaparib治疗相关（1例死于心脏疾病，1例死于骨髓增生异常综合征，1例原因不明）。
研究结论
ARIEL4研究结果表明rucaparib对BRCA1/2基因突变晚期复发卵巢癌患者疗效较好。研究支持rucaparib可作为这部分患者替代化疗的选择。
总结及讨论
PARP抑制剂是主要针对BRCA1/2基因突变或同源重组缺陷卵巢癌的靶向药物，当作用于BRCA1/2基因异常或同源重组缺陷的卵巢癌细胞后，细胞DNA单链损伤不能被修复，增加DNA双链损伤、断裂的发生，引起DNA复制叉停止，导致合成致死，靶向杀死肿瘤细胞。多个临床试验提示PARP抑制剂对BRCA1/2基因突变或HRD卵巢癌患者具有较好的疗效，尤其是用于铂敏感复发卵巢癌患者的维持治疗和BRCA1/2基因突变晚期卵巢癌的一线维持治疗以及后线治疗等。多次复发的晚期卵巢癌患者治疗选择较少。
目前对比PARP抑制剂单药与标准化疗用于BRCA1/2基因突变晚期卵巢癌患者的疗效的前瞻性研究较少，尚无PARP抑制剂单药对比铂类化疗的随机对照研究。ARIEL 4研究开始前，只有两项研究对比PARP抑制剂单药与标准化疗对晚期复发卵巢癌的疗效。在一项纳入97例携带BRCA1/2基因胚系突变的复发卵巢癌患者进行的2期、开放标签、随机研究中，奥拉帕利单药治疗对比聚乙二醇化脂质体阿霉素治疗的无进展生存期并无显著延长。[2]在一项纳入266例携带BRCA1/2基因胚系突变的铂敏感复发卵巢癌患者进行的验证性、开放标签、随机化3期研究中，对比研究者选择的单药非铂化疗（聚乙二醇化脂质体多柔比星、紫杉醇、吉西他滨或拓扑替康），客观缓解率和无进展生存期均显著有利于奥拉帕利单药治疗。[3]
ARIEL4是第一项在携带BRCA1/2基因胚系突变的复发卵巢癌患者中比较PARP抑制剂与标准铂类、非铂类化疗疗效的研究。本研究的患者群体与既往研究不同，本研究包括铂耐药、部分铂敏感和完全铂敏感复发的患者。在这些患者中，与化疗相比，rucaparib显着提高了无进展生存期。
同时，ARIEL4研究也是第一项证实BRCA1/2基因突变逆转可预测PARP抑制剂耐药的前瞻性随机研究。该研究中有23例（6.6%）患者携带BRCA1/2基因逆转突变（reversion mutation）。对这部分患者进一步分析发现，与化疗组（n=10）相比，卢卡帕利组（n=13）的中位PFS更短：2.9 vs 5.5个月（HR =2.77；95% CI 0.99-7.76）（图2）。
图2. Rucaparib对比化疗在携带BRCA1/2逆转突变患者的预后
ARIEL4研究结果支持rucaparib可作为BRCA1突变或BRCA2突变复发性卵巢癌患者去化疗（chemo-free）的选择。此外，对于影响铂类化疗、PARP抑制剂敏感性的因素仍需继续研究；对BRCA1/2基因逆转突变患者的最佳治疗策略仍需进一步探讨。
[1] Kristeleit R, Lisyanskaya A, Fedenko A, 等. Rucaparib versus standard-of-care chemotherapy in patients with relapsed ovarian cancer and a deleterious BRCA1 or BRCA2 mutation (ARIEL4): an international, open-label, randomised, phase 3 trial[J]. The Lancet. Oncology, 2022: S1470-2045(22)00122-X.
[2] Kaye S B, Lubinski J, Matulonis U, 等. Phase II, open-label, randomized, multicenter study comparing the efficacy and safety of olaparib, a poly (ADP-ribose) polymerase inhibitor, and pegylated liposomal doxorubicin in patients with BRCA1 or BRCA2 mutations and recurrent ovarian cancer[J]. Journal of Clinical Oncology: Official Journal of the American Society of Clinical Oncology, 2012, 30(4): 372–379.
[3] Penson R T, Valencia R V, Cibula D, 等. Olaparib Versus Nonplatinum Chemotherapy in Patients With Platinum-Sensitive Relapsed Ovarian Cancer and a Germline BRCA1/2 Mutation (SOLO3): A Randomized Phase III Trial[J]. Journal of Clinical Oncology: Official Journal of the American Society of Clinical Oncology, 2020, 38(11): 1164–1174.
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