直肠癌是消化道最常见的恶性肿瘤之一，目前我国结直肠癌总体发病率已跃升至第二位，且发病率仍在逐年上升，外科手术是其最基本的治疗手段。但对于局晚期直肠癌患者，单纯行手术治疗后肿瘤不易完整切除，且易局部复发。近年来直肠癌新辅助治疗以其明确的治疗效果正逐渐受到人们的关注。
近日，一项来自中国医学科学院肿瘤医院金晶教授团队的多中心、随机对照III期临床试验发表于国际学术期刊《临床肿瘤学杂志》（JCO）。STELLAR研究在直肠癌新辅助治疗领域展开探索，结果表明，局部晚期直肠癌患者术前短程放疗后再行化疗不劣于长程放化疗的标准方案，【肿瘤资讯】特此与您共享！
研究背景
长程同步放化疗（LCRT）后全直肠系膜切除（TME）是局部晚期直肠癌（LARC）的一线治疗方案。目前，术后序贯化疗仍存在争议，患者总生存期（OS）未获得显著改善，可能是其耐受性和依从性较差。通常，约50%患者可在CRT和手术后完成辅助化疗。此外，短程放疗（5次5Gy）后手术也是可切除性直肠癌的另一种治疗选择。两项随机对照试验（RCT）显示1-2，术前短程放疗和长程CRT在OS、无病生存期（DFS）、局部控制和晚期毒性方面的疗效相当。因此，将术后化疗转移到术前放疗，以提高LARC的化疗依从性和完成率，增强治疗强度，或将成为LARC潜在生存获益的一种选择。
鉴于既往及近期临床研究在全程新辅助治疗（TNT）治疗策略上显示的潜在优势，如CRT加用术前化疗后病理完全缓解（pCR）率较高3-4；PRODIGE 23证明，与辅助化疗相比，CRT前的新辅助化疗显著改善了DFS，并表现出更好的耐受性和依从性5；Polish II研究证明6，与长程CRT相比，LARC接受化疗和手术后进行短程放疗也可改善OS并降低急性毒性；RAPIDO研究显示7，短程放疗+新辅助化疗及手术显著改善了LARC患者的无远处转移（DM）生存期（MFS），但未改善OS或局部区域控制等结果。2015年有限的临床前瞻性数据显示，LARC患者行短期放疗或可提高治疗效率并节省医疗资源，提升新辅助化疗完成率。因此，本研究针对LARC人群，评价其行短程放疗后新辅助化疗的疗效是否不劣于标准CRT方案（即使患者接受的毒性稍多但仍可接受），以期为LARC患者提供更多的临床选择。
研究方法
STELLAR是一项来自中国11个省的16家医院的多中心、开放标签、随机III期研究。患者入组标准为年龄18-70岁、东部肿瘤协作组（ECOG）评分0-1、临床原发灶(cT)3-4期和/或区域淋巴结(N)阳性无远处转移、直肠腺癌肿瘤位于直肠远端或中1/3以及既往未接受过抗癌治疗。疾病复发、对计划治疗或磁共振成像（MRI）有医学禁忌症或继发原发性恶性肿瘤的患者被排除。入组的直肠癌患者以1：1随机分配1:1接受短程放疗（1周5次25Gy），后行化疗4周期（全程新辅助治疗[TNT]）或放化疗（5周25次50Gy，同时接受卡培他滨[放化疗；CRT]）。新辅助治疗后6-8周行全直肠系膜切除术，TNT组再给予CAPOX方案（奥沙利铂[130mg/m2，每日1次]和卡培他滨[1000 mg/m2，每日2次]，从第1-14天开始）2周期，CRT组给予CAPOX方案6周期。
主要终点为3年DFS。次要终点为OS（从随机分配至全因死亡的时间）、MFS（从随机分配至任何时间首次远处转移或全因死亡的时间）、局部复发（LRR，从随机分配至任何时间LRR的时间）和手术并发症。
研究结果
2015年8月~2018年8月间，共纳入599例患者（后各组均有4例撤回知情同意书）随机接受TNT（n=298）或CRT（n=293)治疗，中位随访35.0个月。
全程新辅助治疗（TNT）非劣于标准CRT方案（64.5% vs. 62.3%）
STELLAR研究结果表明，在基线人群（n=599）中，TNT组3年DFS率为64.5%（95% CI，58.3～70.7），CRT组为62.3%（95% CI，56.1～68.5）。两组间DFS的风险比（HR）为0.883（单侧95% CI，不适用至1.11），单侧非劣效性P＜.001。HR的95%上限低于预先设定的非劣效性（NI）界值1.43。由此可见，LARC大分割放疗后新辅助化疗非劣于长程放化疗的标准方案。
图1. TNT组和CRT组的3年DFS率
在接受手术的465例患者中，TNT组（n=235）和CRT组（n=230）接受R0切除的比例分别为：91.5% vs. 87.8%（P=.189)。同时，TNT组71.1%的病例与CRT组68.7%的病例中观察到ypN0（P=.578）。此外，TNT组新辅助治疗后达pCR和持续临床完全缓解（CCR）总率为21.8%，明显高于CRT组（12.3%，P=.002)。
TNT组3年OS率优于CRT组（86.5%vs.75.1%）
本研究结果显示，两组间的MFS、LRR差异无统计学意义，但TNT组3年OS率优于CRT组，即TNT组为86.5%（95% CI，82.1~90.8），CRT组为75.1%（95% CI，69.4～80.8）（HR 50.67，95% CI，0.46～0.97；log-rank，P=.033）。
图2. TNT组和CRT组的3年OS率
值得一提的是，在STELLAR研究中，亚组分析显示，无论临床病理学预后因素如何，两种治疗方式对OS和DFS的影响相似。
图3. 亚组分析中TNT与CRT的DFS和OS的风险比
TNT组术前急性III-V级毒性发生率是CRT组的2倍
TNT组患者均完成放疗（5GyX5），未减量；CRT组仅少数患者出现减量（1.4%）或中断放疗（2.4%），20例（7.8%）患者降低放疗剂量和化疗剂量。TNT组和CRT组术前治疗的完成率（减少放疗或化疗剂量，或延迟完成）和全剂量完成率（完成所有放疗和化疗周期）分别为82.6% vs. 95.2%（P＜.001）和74.8% vs. 93.2%（P＜.001）。TNT组术前治疗期间急性Ⅲ～Ⅴ级毒性发生率为CRT组的2倍：26.5% vs. 12.6%（P＜.001)。两组术前最常见的3-4级急性毒性为血液学毒性，TNT组为15.8%，CRT组为2.0%（P＜.001；表2）。进一步研究将报告晚期不良毒性和生活质量。
表2. TNT组和CRT组术前治疗期间的急性毒性
在接受手术的患者（n=451）中，351例患者接受术后辅助化疗，其中TNT组108例（60.8%）和CRT组为82例（48.3%；P=.009）完成全部辅助化疗周期。TNT组辅助化疗Ⅲ～Ⅳ度毒副反应发生率为3.3%，而辅助化疗Ⅲ～Ⅳ度毒副反应发生率为11.8%（P=.003）。
结论
在STELLAR研究中，局晚期患者行化疗及TME前的短程放疗有效，毒副反应可接受，表明该方案可作为局晚期直肠癌CRT的替代方案。
讨论
在STELLAR研究中，尽管在TNT组中观察到DFS不劣于CRT组，且有更好的3年OS率，但亚组分析显示OS无显著性差异。从研究结果可见，TNT治疗策略提供了至少与CRT一样有利的局部区域控制和OS，同时保留了高度的耐受性和依从性。这一发现为当前TNT的临床实践提供了额外的证据支持。
LARC的治疗手段随着TME前新辅助化疗和放疗的引入而不断发展。目前，中国STELLAR研究是在LARC患者中，对比短程放疗和新辅助化疗与标准CRT治疗疗效的全球第三个RCT试验。STELLAR研究与Polish II研究与结果一致5，TNT和CRT的3年DFS和LRR率相似。在OS方面，STELLAR研究结果示，TNT组较CRT组的3年OS有所改善，但Polish II研究在8年长期随访后OS获益消失。因此，需要在5-10年后进行更长时间的随访，以证明TNT治疗对临床结局的长期影响，尤其是OS。
对于不同RCT研究间的LRR、生存率差异可能是因为肿瘤的异质性、入组患者的分期、直肠肿瘤发生部位等。本研究证明患者行TNT治疗获得了良好的依从性（82.6%），这与其他RCT研究结果一致。但在毒性的发生率方面与其他RCT研究还有所差异，这可能是不同RCT之间的毒性特征取决于新辅助治疗背景中化疗周期和方案的异质性。但从研究结果可见，联合短程放疗或长程CRT的新辅助化疗至少更有效、更安全。
表3. 在局部晚期直肠癌患者中比较TNT和CRT后手术的随机对照试验总结
STELLAR研究严格使用高分辨率MRI作为分期的标准评估工具，以准确定义局部区域受累的程度。与其他RCT研究相比，STELLAR研究中所有患者均接受了调强放疗（IMRT），有利的局部区域控制表明常规使用IMRT治疗直肠癌的可行性。此外，STELLAR研究与最近的两项RCT一致5,7。诚然，由于随访有限，该研究也存在局限性，需要更进一步的随访以示TNT在OS方面的长期获益。
综上，尽管STELLAR研究结果显示了较高的急性毒性反应发生率，但序贯新辅助短程放疗和化疗仍可作为中低危LARC患者CRT和辅助化疗的替代方案。
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