首页 > 文章详情

JCO：一文详述NSCLC一线免疫治疗现状（下）

2022年03月10日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

随着以PD-1/PD-L1以及CTLA-4为代表的免疫检查点抑制剂（ICIs）的发展，免疫治疗单药或联合治疗已经获批转移性非小细胞肺癌(mNSCLC)一线和二线治疗，极大改善了mNSCLC患者的临床预后，并且正在向辅助/新辅助阶段前移。本文详细报道了mNSCLC一线免疫治疗的现状及为个体患者选择最佳免疫治疗所面临的挑战，相关研究发表在最新JCO杂志。

JCO：一文详述NSCLC一线免疫治疗现状（上）

抗PD-1/PD-L1联合抗CTLA-4抑制剂生物标志物

PD-L1

最初的单臂治疗研究显示，PD-L1表达水平越高的患者从抗PD-/PD-L1抑制剂联合抗CTLA-4抑制剂中获益更多。在临床实践中，对于是否有一种生物标志物可以识别出与抗PD-1/PD-L1抑制剂单药或联合化疗相比，哪些患者可以从抗PD-/PD-L1抑制剂联合抗CTLA-4抑制剂中获益更多的需求越来越强烈。

CheckMate-227研究结果显示，在PD-L1表达水平≥1%的患者中，相比于单药纳武利尤单抗治疗，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗可以增加患者的ORR、PFS和OS(ORR，35.9% vs 27.5%；4年PFS率，14% vs 10%；4年OS率29% vs 21%)。然而，MYSTIC研究显示，在PD-L1表达水平≥1%的患者中，度伐利尤单抗联合tremelimumab相比于单药度伐利尤单抗并无生存差异，联合治疗组和度伐利尤单抗治疗组患者的中位OS分别为10.9个月和14.7个月。近期，KEYNOTE-598研究帕博利珠单抗±伊匹木单抗对于PD-L1表达水平≥50%患者的临床疗效。结果显示，在PFS和OS方面并无改善(PFS HR= 1.06；P= 0.72；OS HR= 1.08；P= 0.74)。

出乎意料的是，PD-L1表达缺失可能是目前使用抗PD-/PD-L1抑制剂联合抗CTLA-4抑制剂的最强预测性生物标志物。在CheckMate-227研究中，PD-L1阴性患者接受单药纳武利尤单抗治疗的ORR仅为5%-15%，而纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的ORR可以达到27.3%，这也提示在这一阶段联合伊匹木单抗的治疗获益。在一项直接比较中，与化疗联纳武利尤单抗相比，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗可以给患者带来显著生存获益，4年OS率分别为24%和13%。这种获益在PD-L1阴性患者中更明显，4年OS率分别为22%和7%。尽管FDA或EMA未批准用于该适应症，但纳武利尤单抗联合伊匹木单抗在PD-L1表达阴性患者（特别是鳞状细胞癌患者）中的预后改善使其成为合理考虑，符合NCCN指南。同样，CheckMate-9LA研究中，PD-L1<1%、≥1%和≥50%患者的2年OS率分别为37%、41%和45%，这也支持在PD-L1表达阴性患者进一步探索抗PD-1和抗CTLA-4抑制剂的必要性（图5）。

图5 mNSCLC纳武利尤单抗+伊匹木单抗联合或不联合化疗III期临床研究汇总

TMB

既往研究显示，在接受抗PD-1联合抗CTLA4抑制剂治疗后，高TMB患者预后改善更明显。CheckMate-227研究进一步评估了纳武利尤单抗联合伊匹木单抗相比于化疗对于高TMB（≥10 mut/mb）患者的临床疗效。结果显示，高TMB的晚期NSCLC患者，一线给予纳武利尤单抗联合伊匹木单抗双免疫治疗，PFS显著优于化疗，达到改善PFS的预定终点(PFS HR= 0.58；P< 0.001)，而在低TMB患者中未观察到双免疫联合治疗的获益(HR= 1.07)。然而，OS数据并没有证实基于TMB的结果改善，在高和低TMB患者中，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的风险比HR相似。在纳武利尤单抗联合伊匹木单抗患者中，高TMB患者预后优于低TMB患者（中位OS 23个月vs 16.2个月)。在接受化疗的患者中，高TMB患者预后同样优于低TMB患者(中位OS 16.4个月vs 12.6个月)，这可能与部分患者交叉到二线免疫治疗有关。值得注意的是，Neptune研究同样评估了一线抗PD-1抑制剂联合抗CTLA4抑制剂在晚期NSCLC中的疗效，但主要终点集中在高TMB患者(≥20 mut/mb)。尽管数据尚未发表，本研究未达到主要研究终点。

应如何制定临床决策？

免疫单药vs联合在PD-L1≥50%晚期NSCLC患者中应用

在多项临床试验中，相比于化疗，ICI单药治疗在高PD-L1表达患者中显示出显著且一致的疗效改善。然而，在PD-L1≥50%的晚期NSCLC中联合化疗的潜在作用仍然是一个值得探讨的问题。尽管交叉试验比较应谨慎进行，在KEYNOTE 024和042研究中，对于PD-L1≥50%患者，帕博利珠单抗单药治疗的3年OS率约为31%-44%，而在KEYNOTE 189研究中，帕博利珠单抗联合化疗在PD-L1≥50%患者中的3年OS率为44%。尽管长期OS结果相似，但联合治疗与单药治疗相比，3-5级AEs的发生率更高(52% vs 31%)。

ICI联合化疗对于肿瘤负荷低的患者获益相对明显，但这些数据相对有限，并且都是回顾性的。相反的是，KEYNOTE-189研究事后分析显示，联合治疗的生存结果与基线肿瘤负荷无关，这也提示对于疾病较严重或症状轻的患者，单药免疫治疗可能是最佳治疗方案（图6）。此外，抗PD-1抑制剂单药治疗对于高PD-L1表达的从不吸烟者疗效相对较差，而无吸烟史患者从抗PD-1抑制剂联合化疗中获益更明显。目前，只有正在进行的III期PERSEE试验评估了帕博利珠单抗单药与帕博利珠单抗联合化疗对于PD-L1≥50%的mNSCLC的疗效，其主要研究终点为PFS。在PD-L1≥1%NSCLC中，INSIGNA临床试验入组患者被随机分配接受一线帕博利珠单抗单药或帕博利珠单抗联合化疗治疗。一旦出现疾病进展，接受一线单药免疫治疗的患者会继续接受化疗联合或不联合抗PD-1抑制剂治疗，而分配到一线化疗联合帕博利珠单抗的患者则由临床医生决定下一步治疗。在本研究中，主要研究终点是OS（图6）。

图片1.png

图6 不同PD-L1表达水平mNSCLC一线免疫治疗推荐及后线治疗选择汇总

免疫联合化疗vs双免疫联合治疗

除了免疫治疗联合化疗相比于单纯化疗可以显著改善晚期NSCLC临床预后外，不同ICIs联合或不联合短期化疗同样显示出OS和PFS的显著改善。因此，治疗选择的问题在临床实践中也已经引起高度关注。尽管通过联合伊匹木单抗等抗CTLA-4抗体来实现长期控制疾病和改善预后的目的仍需要在成熟的OS分析中进行足够的随访以得到证实，但仍有一些临床因素可能支持决策过程。PD-L1和TMB表达都不支持其中一种方案优于另一种方案。

虽然四个周期化疗后序贯培美曲塞维持治疗与特异性毒性谱密切相关，在选择患者时要注重评估患者肾功能、骨髓和心脏情况。在联合抗CTLA-4抑制剂时，同样显示出胃肠道、肝脏或内分泌等特殊不良事件。另一个具有挑战性的考虑点是在疾病进展后的治疗选择：在化疗联合免疫治疗耐药后，到目前为止，只有多西他赛和抗血管生成药物显示出治疗潜力，而免疫联合治疗的使用也含铂方案治疗提供了可能。

展望

有几种新药正在一线随机临床试验中进行评估，有望很快应用于临床实践。仑伐替尼（Lenvatinib）是一种多受体酪氨酸激酶抑制剂，2015年获得美国FDA批准上市。仑伐替尼除抑制血管内皮生长因子受体VEGFR1、2、3的激酶活性外，还可以抑制促血管生纤维细胞生长因子受体FGFR1、2、3和4，以及血小板衍生生长因子受体α（PDGFRα）、KIT和RET等多种激酶，是第三代的抗肿瘤血管生成的靶向药物。目前，仑伐替尼已经获批肾细胞癌，在子宫内膜癌中获得加速批准，并且对NSCLC患者显示出治疗疗效。LEAP-006 III期临床研究旨在评估化疗+帕博利珠单抗±仑伐替尼一线治疗非鳞NSCLC的临床疗效。结果显示，在接受联合治疗的13例患者中，ORR接近70%，并且在第一次影响学评估时，没有患者出现疾病进展。该研究OS评估将在700多例患者中进行，目前已完成入组，预计将于2023年公布结果。

另一个被积极评估的靶点是具有Ig和ITIM结构域(TIGIT)的T细胞免疫受体。TIGIT是一种共抑制受体，可以调节T细胞和自然杀伤细胞的激活和增殖，其表达模式类似于PD-1。临床前研究显示，抗PD-1/PD-L1抗体联合抗TIGIT抗体具有协同抗肿瘤作用。CITYSCAPE研究将135例初诊的PD-L1表达水平≥1%的NSCLC患者随机分配接受抗PD-L1抗体±抗TIGIT抑制剂(tiragolumab)治疗。与抗PD-L1抑制剂单药治疗相比，联合治疗疗效显著提高(RR 37% vs 21%；PFS HR= 0.58)，PD-L1表达水平≥50%患者获益更明显(RR，PD-L1+TIGIT，66% vs PD-L1+安慰剂24%)。此外，抗PD-1抑制剂联合抗TIGIT抑制剂（vibostolimab）同样显示出类似结果。目前，一系列III期临床研究正在进行中，期待后续研究结果公布。

此外，还有针对LAG3靶点的研究正在进行，以及PARP抑制剂联合化疗和抗PD-1抑制剂一线治疗的相关研究正在开展，期待后续结果公布，切实给患者带来生存获益，指导临床实践。

结论

在精准医学时代，一线免疫单药或联合治疗在给患者带来更多生存获益的同时，也给患者带来更多生活质量改善，使得mNSCLC逐渐慢性病化。个体化免疫治疗目前已经成功迈出第一步，随着对宿主和肿瘤免疫学的深入认识，在识别有效预测性生物标志物的前提下，有望实现NSCLC患者精准、个体化施治。未来，新的联合治疗策略、治疗顺序以及对耐药机制的深入了解将是提高疾病控制和长期生存的重要环节。

参考文献

Reck M, Remon J, Hellmann MD. First-Line Immunotherapy for Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2022 Feb 20;40(6):586-597. doi: 10.1200/JCO.21.01497. Epub 2022 Jan 5.

责任编辑：肿瘤资讯-Shire
排版编辑：肿瘤资讯-Shire

2022年05月09日

裴波

乌海市樱花医院 | 肿瘤科

路漫漫其修远兮，吾将上下而求索

2022年05月07日

裴波

乌海市樱花医院 | 肿瘤科

路漫漫其修远兮，吾将上下而求索

2022年03月14日

侯国栋

平遥兴康医院 | 外科

详述NSCLC一线免疫治疗现状