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CTLA-4和PD-1阻断在癌症治疗中的机制与治疗潜力

06月10日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

肿瘤可以通过刺激免疫抑制受体来逃避免疫监视。通过阻断肿瘤刺激T细胞上抑制性受体的能力，可以产生持续的抗肿瘤免疫反应。临床前研究表明，CTLA-4可提高活化阈值并抑制肿瘤特异性T淋巴细胞的增殖。PD-1主要作为终止信号，限制肿瘤内T细胞效应子的功能。CTLA-4和PD-1的独特机制和作用位点表明，尽管阻断其中任一种都有可能促进抗肿瘤免疫反应，但两者联合阻断可能产生更强的抗肿瘤活性。

由纪念斯隆凯特琳癌症中心Craig B. Thompson教授牵头的团队在Journal of Leukocyte Biology（白细胞生物学杂志）发表了题为“At the bench: Preclinical rationale for CTLA - 4 and PD - 1 blockade as cancer immunotherapy”的综述论文^[1]。该研究系统阐述了CTLA-4）和PD-1）在肿瘤免疫逃逸中的作用机制，揭示了单独及联合阻断这两种免疫检查点的治疗潜力。

CTLA-4

CTLA-4，也称为CD152，最初被鉴定为由激活的细胞毒性T细胞表达的基因。CTLA-4与CD28具有显著的同源性，并与相同的B7配体结合。最初的功能研究表明，与针对CD28的抗体联合使用时，针对CTLA-4的抗体可以增强T细胞的激活，从而得出CTLA-4作为共刺激分子的结论。然而，后来发现，在这些实验中使用的条件下，CTLA-4实际上是被抑制的。

进一步的研究确定，CTLA-4作为T细胞激活的抑制剂发挥作用。在TCR和CD28刺激存在下，CTLA-4受体的最佳交联导致IL-2产生的抑制和增殖停滞，而不诱导细胞凋亡。CTLA-4的参与可以诱导类似于单独响应于TCR刺激所观察到的失能表型，从而确立了CTLA-4可能起抵消CD28介导的共刺激作用的观点。

CTLA-4缺陷小鼠的表型证实了其作为T细胞激活的关键抑制剂的功能。CTLA-4基因敲除后小鼠发生了快速进展的致死性淋巴组织增生性疾病，其特征是多器官T细胞浸润，并在3～4周龄时死亡。

分子结构

CTLA-4是一种Ig超家族的1型跨膜糖蛋白，由四个结构域组成，包括信号肽、细胞外配体结合结构域、跨膜结构域和短的胞质尾。CTLA-4形成共价连接的异二聚体，与寡聚化的B7-1(CD80)和B7-2(CD86)配体的结合亲和力和结合力高于CD28。虽然胞质结构域缺乏任何内在的酶活性，但它募集参与信号传导和细胞内运输的各种分子。CTLA-4存在多种剪接变体，包括人类中的可溶形式和小鼠中的配体非依赖形式。CTLA-4可溶性变体的多态性与人类自身免疫性疾病有关，包括格雷夫斯病、桥本甲状腺炎和1型糖尿病[46]。同样，CTLA-4的配体非依赖性亚型似乎通过产生增加T细胞激活所需阈值的强制性抑制信号来抑制自身反应性T细胞。每种剪接亚型对CTLA-4整体生物学功能的具体贡献仍然未知。

表达模式

CTLA-4的表达主要限于T细胞（表1），尽管也有关于B细胞和其他细胞类型表达的报道。与在静息和激活的T细胞表面表达的CD28相反，CTLA-4在静息T细胞中的表达极低（图1）。CTLA-4在mRNA和蛋白质水平的表达是响应于TCR激活而诱导的。通过CD28和/或IL-2的共刺激增强了CTLA-4的表达。CTLA-4的蛋白质表达在TCR刺激后24～48小时达到峰值，并且需要进入细胞周期。抗原经历过的记忆CD4+和CD8+T细胞，以及CD4+Tregs，维持CTLA-4的构成性表达。

值得注意的是，尽管CD4+和CD8+T细胞都表达CTLA-4，但CTLA-4对CD4+T细胞的抑制功能对于预防自身免疫似乎相对更为重要。在没有CTLA-4缺陷的CD4+T细胞的情况下，CTLA-4缺陷的CD8+T细胞不能诱导自身免疫。这可能至少部分归因于CD4+Tregs，它构成性地表达高水平的CTLA-4，并且依赖于CTLA-4发挥其抑制功能。尽管如此，CTLA-4确实对CD8+T细胞发挥抑制活性，并且作为效应器/记忆CD8+T细胞的反应的调节剂可能特别重要。

表1. CD28、CTLA4和PD-1在T细胞上的功能总结表1.png

图1. CTLA-4和PD-1的空间调控

PD-1

PD-1最初被发现是一种由T细胞杂交瘤在经历凋亡细胞死亡时诱导的基因。PD-1缺陷小鼠的表型揭示了其作为T细胞激活抑制剂的功能。与CTLA-4缺陷小鼠中观察到的快速发作的系统性自身免疫不同，PD-1缺乏导致的是延迟发作、器官特异性自身免疫，其表现程度不完全，这取决于小鼠的遗传背景。遗传证据表明，PD-1可能在周围组织中作为淋巴细胞反应的抑制剂发挥作用。

分子结构

PD-1与CTLA-4类似，属于Ig超家族的1型跨膜蛋白。PD-1的蛋白质结构包括一个细胞外N端IgV样结构域、一个跨膜结构域和一个细胞质尾部。与CTLA-4不同，PD-1的细胞质尾部含有ITIM和ITSM结构域，这些结构域参与抑制信号的传递。与CTLA-4不同，PD-1在细胞表面以单体形式存在，因为它缺乏用于共价二聚化的细胞外半胱氨酸残基。类似于CTLA-4，在活化的人类T细胞中已鉴定出多种PD-1的剪接变体。尽管这些剪接变体尚未得到充分研究，但一种缺乏跨膜结构域的剪接变体被认为是一种可溶性因子，可能参与了类风湿关节炎的发病机制。

表达模式

PD-1在免疫系统的静息细胞中几乎不活跃；然而，一旦激活，PD-1的表达会在T细胞、B细胞、NK细胞、NKT细胞、树突状细胞和巨噬细胞上广泛出现（表1和图1）。PD-1在外周T细胞中的诱导发生在TCR信号传导之后。如前所述，在慢性感染的情况下，PD-1在功能失调的T细胞中高度表达，但在急性感染后产生的静息记忆T细胞上则不表达。

CTLA-4和PD-1在癌症免疫治疗中的作用

CTLA-4的作用

CTLA-4阻断剂能够增强肿瘤特异性T细胞的激活和克隆扩增，从而促进抗肿瘤免疫反应。CTLA-4阻断剂在临床前模型中显示出显著的抗肿瘤效果，特别是在联合使用其他治疗方法时。

PD-1的作用

PD-1阻断剂能够恢复耗竭T细胞的功能，增强效应T细胞的活性。PD-1阻断剂在多种小鼠肿瘤模型中显示出显著的抗肿瘤效果，并且无明显的免疫相关不良事件。

联合阻断策略

CTLA-4和PD-1的联合阻断在临床前模型中显示出协同效应，能够显著提高抗肿瘤免疫力。这种联合阻断策略在B16黑色素瘤模型中表现出显著的肿瘤排斥效果。

CTLA-4和PD-1在Tregs上的作用

CTLA-4在Tregs上的表达对于维持其抑制功能至关重要。Tregs通过CTLA-4移除APC表面的B7配体，从而抑制常规T细胞的激活。PD-1在Tregs上的表达调节了Tregs的分化和功能。PD-L1在APC上的表达对于Tregs的抑制功能起关键作用，PD-1、PD-L1途径的阻断可以同时解除效应T细胞的抑制并抑制Tregs的发展和功能。

总结

事实上，阻断抑制性受体CTLA-4和PD-1的抗体已经显示出改善至少某些癌症患者预后的能力，CTLA-4与PD-1展现出独特的生物学特性：CTLA-4通过竞争性结合CD80/CD86配体，在淋巴结激活阶段抑制T细胞活化；PD-1则通过PD-L1/PD-L2信号通路，在肿瘤微环境介导T细胞功能耗竭。

未来研究应进一步探索CTLA-4和PD-1信号通路在肿瘤微环境中的动态变化规律，以及与其他免疫检查点分子的协同作用机制。同时需要开发更精准的生物标志物来预测患者对免疫检查点抑制剂的治疗反应，并优化联合治疗策略以降低免疫相关不良反应的发生率。此外，针对不同肿瘤类型和个体差异，探索个性化免疫治疗方案也将成为重要研究方向。

参考文献

[1]. Intlekofer AM, Thompson CB. At the bench: preclinical rationale for CTLA-4 and PD-1 blockade as cancer immunotherapy. J Leukoc Biol. 2013 Jul;94(1):25-39.

审批号：CN-161250
有效期至：2026-06-05
声明：本材料由阿斯利康提供支持，仅供医疗卫生专业人士参考。

责任编辑：肿瘤资讯-QTT
排版编辑：肿瘤资讯-高惠

06月10日

雷昕奕

永州市中心医院 | 胃肠外科

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