目前肝癌根治性疗法主要包括肝切除术、局部消融、肝移植术，但仅适合小部分原发性肝癌患者，因此肝癌治疗仍需联合多种手段进行综合治疗。局部联合系统治疗、靶向联合免疫治疗成为未来趋势，以使肝癌患者获得更长生存与更多获益。此次介绍的这例肝细胞癌（HCC）患者，经反复局部治疗后肿瘤病灶仍有复发，加用一线靶向抗肿瘤治疗后仍出现进展，换用标准二线方案瑞戈非尼后无进展生存（PFS）达到14月，成功延长患者总生存。
副主任医师，中西医结合临床硕士
天津市医师协会感染科医师分会委员会委员。
1995年毕业于天津医科大学医疗系，从事临床医疗工作26年，擅长常见传染病的诊断和治疗，特别是对各种原因引起的肝炎，肝硬化临床经验非常丰富，并发表学术论文及综述10余篇。
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患者一般情况
患者女，68岁。主诉：发现乙肝病毒标志物阳性15年，肝占位6月于2018年5月第一次入我院。
第一阶段病史：2003年发现慢乙肝，肝功能异常，予以保肝治疗。2014年再次出现肝功能异常，就诊于外院予以替比夫定联合阿德福韦抗乙肝病毒治疗。2014年12月出现食管静脉曲张破裂出血，行曲张静脉套扎治疗。2015年4月复查胃镜仍有食管静脉重度曲张，再次行曲张静脉套扎治疗并为优化抗病毒治疗将替比夫定联合阿德福韦方案改为恩替卡韦抗病毒治疗。
第二阶段病史：2017年11月（入我院前6月），发现甲胎蛋白（AFP）升高（71ng/ml），腹部彩超提示：肝S2异常结节，考虑肝癌，大小为27mm×21mm。腹部CT及核磁均提示：肝S2异常结节，考虑肝癌，大小为2.7cm×2.5cm，诊断原发性肝癌，行肿瘤手术切除治疗。术后病理：中分化肝细胞癌，切缘未见癌侵及。于术后半年时（2018年5月）复查，腹部彩超再次提示：肝S2有新发的结节，大小为32mm×30mm，同时AFP明显升高（211.50ng/ml），为进一步诊治来我院住院治疗。
家族史：母亲60岁故于”肝癌”。
查体：主要阳性体征为面色晦暗,皮肤巩膜轻度黄染，可见肝掌及蜘蛛痣，双下肢轻度水肿。
化验及检查：肝功能：丙氨酸转氨酶（ALT）62.0 U/L，天冬氨酸转氨酶（AST） 53.0 U/L，白蛋白（ALB）32.4 g/L，碱性磷酸酶（ALP）156 U/L；血常规：白细胞（WBC）3.24×109/L，中性粒细胞（Ne）1.78×109/L，血小板（PLT）90×109/L；凝血功能：凝血酶原时间（PT）14.3s；肿瘤标志物：AFP 211.50ng/ml；肝储备：15分钟滞留率28.7%。
胃镜：食管静脉轻度曲张（3mm）。
腹部CT：2018年5月腹部CT示，肝S2异常结节，考虑肝癌，大小为3.6cm×2.7cm（图1）。
图1. 2018年5月腹部CT
目前诊断：1）肝细胞癌，Ⅰa期；PS评分0分；Child-Pugh评分 B级（7分）；乙肝后肝硬化（失代偿期）伴食管胃底静脉曲张。
局部治疗
给予抗病毒治疗：恩替卡韦0.5mg QN；局部治疗：射频消融+经导管肝动脉化疗栓塞（TACE）。
2018年8月复查腹部CT，未见肿瘤病灶（图2）。
图2. 2018年8月复查腹部CT
2019年2月腹部CT示，肝S2原病灶外侧异常强化,考虑新生病灶形成,边界不清（图3）；超声造影示，肝细胞癌LR-5。AFP：7.46ng/ml。
图3. 2019年2月腹部CT
复发后治疗方案为局部治疗：射频消融+TACE；建议联合靶向抗肿瘤治疗，但患者拒绝。
2020年5月腹部CT示，肝顶结节,考虑新生病灶2.1cm×2.1cm（图4）；普美显核磁示，肝顶结节,考虑新生病灶, 2.0cm×2.0cm；超声造影： 肝S7 HCC，LR-5，2.3cm×2.0cm。AFP：19.44 ng/ml；异常凝血酶原（PIVKA）：122mAU/ml。
图4. 2020年5月腹部CT
一线治疗——局部治疗联合仑伐替尼
复发后治疗更为重视局部+局部治疗,同时重视局部联合全身治疗。给予局部治疗： 射频消融+TACE；并联合系统治疗仑伐替尼（8mg qd）。2020年6月超声造影： 肝S7坏死区（消融术后改变）；2020年8月腹部CT，未提示新生病灶（图5）。AFP： 9.37ng/ml。
图5. 2020年8月腹部CT
2020年12月腹部CT提示，肝S2原病灶边缘多发异常强化结节,考虑新生病灶；普美显核磁显示肝S2病灶左后缘异常结节,考虑新生病灶（图6）。AFP：94.34 ng/ml。
图6. 2020年12月腹部CT与核磁
二线治疗——局部治疗联合瑞戈非尼+PD-1抑制剂
仑伐替尼应用7月出现新生病灶,考虑疾病进展。局部治疗：射频消融；系统治疗更换为瑞戈非尼（160mg qd 服药3W停1W）联合注射用卡瑞利珠单抗（200mg/3W）。
2021年2月，普美显核磁未提示新生病灶（图7）。AFP：45.52 ng/ml，PIVKA：59 mAU/ml。
图7. 2021年2月复查核磁
患者应用2次卡瑞利珠单抗后自觉乏力、周身不适明显，要求停用，故改为单用瑞戈非尼治疗。
2021年7月，AFP：1.33ng/ml；PIVKA：35mAU/ml。
2021年10月普美显核磁提示，肝左外叶混杂团块影，考虑治疗后改变（图8）；腹部CT：未提示新生病灶。AFP：3.42ng/ml；PIVKA：30 mAU/ml。
图8. 2021年8月复查核磁
治疗时间轴
医学博士 天津市第二人民医院 肝病I 科及 II科 科主任
天津医科大学 及 南开大学 博士生导师
天津市131人才工程人选
美国Mayo Clinic 访问学者
中华医学会肝病学分会第七届委员会自身免疫性肝病协作组 委员
中国医药教育肝病专业委员会 常委
全国遗传先天代谢肝病 委员
天津市医学会肝病学分会 主任委员
天津市医学会消化病学分会 委员
天津市医师协会感染科医师分会 常务理事
天津市医师协会消化科医师分会 常务理事
天津医学会肠外肠内营养学分会 委员
病例点评视频
这是一例老年女性肝癌患者，伴有乙肝及肝癌家族史。于2017年11月发现肝脏S2肿瘤，接受手术切除治疗。半年后肿瘤复发，接受局部TACE联合消融治疗。9个月后复查再次发现新生病灶。
对于这类反复复发的肝细胞癌患者，我们不仅要重视局部加局部的治疗，还应重视局部与系统治疗的联合。因此，我们建议患者局部治疗的同时加用靶向药物抗肿瘤治疗，但患者拒绝接受靶向治疗。行局部治疗15个月后，肝顶新发一处病灶，给予消融联合TACE局部治疗，并加用靶向药物仑伐替尼治疗。7个月后，该患者疾病再次进展。我们给予局部消融治疗，并更换二线系统治疗药物瑞戈非尼联用卡瑞利珠单抗。患者应用2次卡瑞利珠单抗因周身不停药，单独使用瑞戈非尼治疗。至最后一次复查，患者均处于疾病稳定状态，无进展，且AFP正常。总言之，患者一线仑伐替尼治疗进展后，接受瑞戈非尼治疗至今PFS已达14个月，总生存超51个月，患者目前仍在用药且持续获益中。
该病例带给我们以下几点提示。第一，肝癌虽为一种恶性肿瘤，但随着治疗的不断进展，其更像一种慢性疾病，针对患者具体情况给予个体化治疗、及时调整治疗方案，可使患者获益最大化，显著延长患者生存。第二，治疗过程中应密切监测肿瘤进展情况，发现肿瘤变化，并在疾病进展时及时更换治疗药物。第三，该患者获益的来源之一即为瑞戈非尼，其靶点丰富,广泛作用于VEGFR（1～3）、TIE2、PDGFR（-α，-β）、FGFR（1～2）、KIT、RAF、RET及CSF-1R[1]，是国内外指南推荐的肝癌二线标准治疗药物[2-4]；此外，瑞戈非尼抗肿瘤功能全面，具有抗血管生成、抗肿瘤细胞增殖、抗肿瘤转移和抗免疫抑制作用。因此，其有助于延长患者的无进展生存及生存期。综合而言，肝癌治疗应重视手术、局部及系统治疗的综合治疗理念；当疾病出现进展时应及时更换治疗方案，以使患者获得更长生存和更多获益，为更多肝癌患者造福。
[1]Stivarga (regorafenib) Full Prescribing Information, Bayer HealthCare Pharmaceuticals, Whippany, NJ, 2018.
[2]中华人民共和国国家卫生健康委员会. 原发性肝癌诊疗指南（2021 年版）
[3]中国临床肿瘤学会（CSCO）原发性肝癌诊疗指南（2020版）.
[4]NCCN Guidelines. Hepatobiliary Cancers, Version 4.2021.
排版编辑：H.K
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