多学科诊疗（MDT）是目前国际推崇的治疗模式，有望通过多种手段综合合理应用使晚期患者达到更长生存。南方医科大学南方医院赵丽瑛教授分享一例HER2免疫组化（IHC）2+/荧光原位杂交（FISH）阴性的胃癌肝转移病例，患者先后接受化疗，免疫联合化疗，手术切除等综合治疗，前线综合治疗的无进展生存时间为21个月，后出现肿瘤进展，三线治疗1周期后患者状况恶化，ECOG由2分降至4分。维迪西妥单抗联合PD-1抗体四线治疗2周期后疗效达到部分缓解（PR），6周期治疗后患者持续PR，并且ECOG逐渐恢复至1分，四线无进展生存期（PFS）为6.5个月，证实了维迪西妥单抗联合PD-1抗体安全有效，并且起效迅速。
病例介绍
主要从事胃肠恶性肿瘤围手术期综合治疗
中国临床肿瘤学会（CSCO）青年专委会委员
南方医院胃恶性肿瘤MDT团队秘书
主持国家自然基金2项
广东省自然科学基金1项
获中华医学会颁发“中华外科青年学者奖”一等奖
基本情况
患者男，41岁，主因“反复打嗝嗳气1月余，胃镜诊断胃癌2天”入院。既往体健。
查体：贫血貌，余无特殊。ECOG 1分。
2019.12.11 外院胃镜：幽门口上方见一大小约3×7 cm巨大溃疡，边缘黏膜肿胀，覆盖黄白苔，有少量渗血。
病理：低分化腺癌。
诊疗经过
2019.12.20 组化及病理特征：错配修复蛋白完整（pMMR）， PD-L1 CPS=30（克隆号22C3），HER2（2+），FISH阴性。
2019.12.27 PET-CT：胃窦癌，全层浸润；胃周肿大淋巴结融合成团；肝左外叶转移癌（图1A）。
2019.12.23 MRI（普美显）：胃窦壁明显增厚，胃癌可能性大；胃周间隙淋巴结转移（融合淋巴结大小 4.4×3.8 cm）；肝S4（0.5×0.6 cm）及S2（2.6×2.2 cm） 占位，考虑转移瘤。(图1B)
图1. PET-CT（A）和普美显造影的肝脏MRI（B）
诊断：1.胃窦恶性肿瘤（cT4aN3M1,cⅣ期）；2.胃周多发淋巴结转移；3.肝继发恶性肿瘤；4.重度贫血
一线治疗
患者诊断Ⅳ期胃癌，肝脏2个转移灶，属于潜在可切除患者。CONVO-GC1研究显示部分Ⅳ期胃癌患者行R0切除后可延长生存，特别是单一肝转移患者，切除后中位生存最佳。经第1次MDT讨论后认为，患者肿瘤局部可疑侵犯十二指肠，合并胃周融合转移淋巴结并且存在肝转移，暂不予手术，无放疗指征，建议给予两药或者三药转化治疗。
2019.12.31~2020.2.27 mFOLFOX6转化治疗×4周期（奥沙利铂180 mg＋ 左亚叶酸钙400 mg+氟尿嘧啶0.85 g IV+氟尿嘧啶5.0 g CIV q2w）
一线4周期治疗后疗效评估
1周期后癌胚抗原（CEA）下降，之后持续上升（图2A）。
2020.2.24 CT（对比治疗前淋巴结及肝转移灶）：胃周间隙淋巴结大小2.3×2.8 cm（4.4×3.8 cm）；肝S4 0.4×0.6 cm（0.5×0.6 cm）及 S2 1.6×0.8 cm（2.6×2.2 cm ）。
疗效评价：部分缓解（PR）（图2B）
图2. 一线治疗后肿标及疗效评估
二线治疗
经第2次MDT认为：因患者两药化疗后肿瘤缩小，有转化潜在可能，但是肿瘤标志物呈明显上升趋势，考虑为肿瘤的异质性导致，一线抗肿瘤治疗疗效不确切。基于KEYNOTE-062研究中PD-L1 CPS≥10中国人群数据，免疫治疗联合化疗可较单纯化疗显著改善客观缓解率（ORR）及远期预后。该患者CPS=30，强烈要求使用PD-1抗体联合治疗，经充分告知相关风险与获益可能后，更改转化治疗方案。
2020.3.14~2020.5.13 mFOLFOX6+PD-1抗体×4周期（奥沙利铂180 mg＋ 左亚叶酸钙400 mg+氟尿嘧啶0.85 g IV+氟尿嘧啶5.0 g CIV +PD-1抗体200 mg q2w）
二线4周期治疗后疗效评估
CEA持续下降（图3A）。
2020-05-21 MRI(对比基线MRI)：肝病灶较前明显缩小，现S4未见显示（0.5×0.6 cm）， S2 1.0×0.7 cm（2.6×2.2 cm），胃周淋巴结结较前明显缩小2.3×2.1 cm（4.4×3.8 cm）；（图3B）。
疗效评价：PR
图3. 二线治疗后肿瘤变化及疗效评价
手术及术后辅助治疗
经第3次MDT后患者于2020.6.9 行腹腔镜远端胃切除+D2淋巴结清扫+Roux-en-y 吻合+术中B超引导下肝左叶部分切除术。
术后病理：中分化腺癌伴神经内分泌分化，浸润胃壁全层；淋巴管癌栓（+）及神经侵犯（+）；淋巴结见癌转移（7/39）；（肝脏肿物）肝细胞轻度水肿，肝窦扩张，未见癌；TRG 3级。
组化及分子特征：pMMR，PD-L1阴性，HER2（0），EBER（-）
术后分期：ypT4aN3aM0
术后原方案化疗第1周期出现奥沙利铂过敏反应。
2020.07~2020.10 氟尿嘧啶+PD-1抗体×5周期
2020.11~2021.5 PD-1抗体×10周期，后患者自行停药。
2021.08.17 患者出现全身乏力，双下肢水肿，查血红蛋白（Hb）56 g/L，CEA正常。
2021.8.18 PET-CT（术后14月）：1.吻合口未见恶性肿瘤；2. 肝门区、胰头周围、腹膜后、双侧髂血管旁、左侧髂内、双侧髂外、左侧腹股沟、纵隔内（1L、2L、3A、3P、4L、8L组）、左侧锁骨上、左侧肩颈部见多发高代谢肿大淋巴结，考虑多发淋巴结转移；3.左侧髂外静脉、左侧股静脉增宽，密度增高，代谢不高，考虑血栓形成（图4）。
图4. 术后14月患者肿瘤进展
三线治疗
经输血、抗凝等支持治疗后患者一般状况好转，2021.8.27 给予第1周期三线治疗：白蛋白紫杉醇。1周期治疗后患者症状再次加重，双下肢水肿加重，B超提示双下肢、双上肢静脉血栓，ECOG 4分，Hb 47 g/L 。
四线治疗
患者一般状况差，再次给予输血、严格卧床、抗凝等支持治疗，患者一般状况好转后给予四线治疗，患者病理示HER2 IHC2+/FISH-，属于HER2 IHC2+。基于C008研究，抗体偶联药物（ADC）维迪西妥单抗成为此类患者的治疗新选择。C008研究纳入部分HER2 IHC2+/FISH-患者，结果显示维迪西妥单抗对此类患者显示出良好疗效，且安全性耐受性良好，KEYNOTE-811中期数据显示抗HER2单抗与PD-1抗体具有较强协同增效作用，该患者前期使用PD-1抗体安全性良好，经患者充分知情同意，给予四线维迪西妥单抗联合PD-1抗体治疗。
2021.9.18~2022.04.02 维迪西妥单抗+PD-1抗体×10周期
四线治疗过程中，患者状况明显好转，2周期治疗后达到PR，6周期治疗后持续PR，且体力状态逐渐恢复至 ECOG 1分，Hb稳定上升，维持于高水平，10周期后肿瘤进展，患者四线治疗PFS 6.5个月，DoR 8个月。（图5）
图5. 四线治疗前及治疗后2周期、6周期、10周期后病灶变化
经第5次MDT后，患者目前接受局部放疗联合系统药物治疗，至今总生存（OS）超过31个月。
诊疗经过见图6。
图6. 诊疗过程
病例点评
英格兰皇家外科学院院士(FRCS)
国际消化外科肿瘤学会(IASGO)中国区副主席
中国腹腔镜胃肠外科研究组(CLASS group)创始人
国家重点研发计划项目首席科学家
广东省医学领军人才
广东省特支计划杰出人才（南粤百杰）
广东省胃肠肿瘤精准诊疗重点实验室主任
国家卫健委能力建设与继续教育上消化道外科专家委员会主任委员
中国医师协会外科医师分会微创外科医师委员会副主任委员
中国医师协会内镜医师分会常委、腹腔镜专委会副主任委员
中华医学会外科学分会全国委员
广东省医学会微创外科学分会主任委员
晚期胃癌治疗面临瓶颈，新型疗法带来新突破
晚期胃癌整体预后不佳。传统化疗药物疗效已经达到瓶颈，一线后药物治疗效果尤其不佳，二线及后线药物治疗的ORR仅为10%~20%[1]。靶向药物的出现改善了部分晚期胃癌患者的预后，然而靶向药物选择有限。3期ToGA研究[2]显示曲妥珠单抗可显著改善HER2+晚期胃癌患者的OS，一线治疗进展后，无其他有效的抗HER2治疗，且曲妥珠单抗对HER2 IHC2+患者疗效不佳。而阿帕替尼等三线药物治疗治疗的ORR仅2.8%，中位PFS 2.6个月，中位OS 6.5个月[3]，疗效难以满足临床需求。免疫治疗是近年来涌现出的晚期胃癌又一有效治疗方式，但也面临患者选择、单药治疗疗效欠佳、后线治疗有效率不高等问题。因此，在精准治疗时代，面对胃癌治疗困境，应积极鼓励有效新型药物的挖掘和尝试，并合理使用多种治疗手段以延长患者生存。
该病例患者首诊为Ⅳ期胃癌，肝脏寡转移，存在转化治疗的可能。患者接受一线两药联合化疗显示出转化潜力，后加入免疫治疗增强转化力度，并且转化成功，接受了手术切除。术后复发转移后，患者接受二线白蛋白紫杉醇治疗，1周期后患者状况急剧恶化，后续治疗难以为继。患者肿瘤为HER2 IHC 2+ FISH-，故尝试四线维迪西妥单抗联合治疗方案。接受维迪西妥单抗联合PD-1抗体治疗后，2周期即达到PR疗效，患者状况逐渐好转，ECOG从4分改善至1分，贫血显著改善，无明显不良事件发生，该四线治疗10周期后PD，PFS已经超过6个月，DoR达到8个月，为患者带来了疗效、安全性和生活质量的全面获益，显示出新型抗HER2 ADC药物的优异疗效和安全性特征。
一网打尽，维迪西妥单抗治疗HER2 3+/2+胃癌均具良好疗效
维迪西妥单抗是一种新型抗HER2 ADC药物，结构包括抗HER2抗体，一个可裂解连接子和一个抗微管毒素。由于具有强大的旁观者效应，维迪西妥单抗对抗原阴性细胞亦具有杀伤作用，因此对于HER2异质性表达肿瘤具有潜在优势，对于HER2 IHC2+肿瘤表现出一定抗肿瘤作用。
新型ADC药物维迪西妥单抗带来了HER2过表达和IHC2+晚期胃癌治疗新希望。C008研究[4]纳入125例≥2线治疗失败的HER2 IHC2+/3+晚期胃癌患者，其中包括IHC2+/FISH-患者。入组患者接受维迪西妥单抗治疗疾病进展。结果显示维迪西妥单抗的ORR为24.8%，疾病控制率（DCR）42.4%，中位缓解持续时间（DoR）4.7个月，中位PFS 4.1个月，中位OS 7.9个月。亚组分析显示HER2 3+及2+患者均有获益。且方案安全性良好，≥3级治疗相关不良事件发生率为32.0%，其中最常见不良事件为血液学毒性，易于处理且可逆。因此，维迪西妥单抗成为HER2过表达及IHC2+晚期胃癌患者的有力后线治疗选择。
高歌猛进，维迪西妥单抗引领更多治疗可能
患者接受维迪西妥单抗联合PD-1抗体具有持续获益。由于机制上的协同性和毒性不重叠，维迪西妥单抗联合免疫治疗等新型组合已经成为目前探索的热点。凭借优异的疗效和安全性数据，维迪西妥单抗有望不断推向前线，充分发挥治疗优势，为晚期胃癌患者的治疗创造佳绩。
[1]肿瘤临床肿瘤学会胃癌诊疗指南2021版.
[2]Bang YJ, et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet. 2010;376(9742):687-97.
[3] Scott LJ. Apatinib: A Review in Advanced Gastric Cancer and Other Advanced Cancers. Drugs. 2018;78(7):747-758.
[4]Peng Z, et al. Efficacy and safety of a novel anti-HER2 therapeutic antibody RC48 in patients with HER2-overexpressing, locally advanced or metastatic gastric or gastroesophageal junction cancer: a single-arm phase II study. Cancer Commun (Lond). 2021;41(11):1173-1182.
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