随着治疗药物和手段的不断增加与研究进展，局部联合系统、靶向联合免疫等联合治疗策略已成为我国中晚期肝癌治疗的主要手段之一。此次介绍的这例中期多发性肝癌患者，一线索拉非尼联合局部治疗进展后，分别采用瑞戈非尼联局部治疗及瑞戈非尼联合PD-1抑制剂的二、三线治疗策略，至今瑞戈非尼用药达32个月，为患者带来了持续生存获益，且目前仍在持续用药中。
浙江大学医学院附属第一医院 肝胆胰外科/肝胆胰介入中心 主治医师 医学硕士
擅长肿瘤和血管病变的介入诊疗，尤其对于肝胆脾疾病及门脉高压疾病的介入诊疗有丰富的经验.
发表SCI论文7篇，参编专著5部
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患者一般情况
患者男，54岁。
现病史：患者于2018年12月下旬因腹痛就诊于浙江省人民医院，行超声、CT等检查提示肝脏多发占位，甲胎蛋白（AFP）等标记物均正常，建议穿刺活检，患者随即就诊于我院。
既往史：乙肝病史20余年，未治疗；吸烟、饮酒史30余年。
实验室检查：血常规、血生化指标检查基本正常；肿瘤标志物检查示：异常凝血酶原：PIVKA-Ⅱ≥75000 mAU/ml；乙肝标志物：HBsAg（阳性）、抗-HBs （阴性）、HBeAg（阴性）、抗-HBe（阴性）、HBcAb（阳性）。
影像学检查：2019年1月11日肝脏增强MRI提示，肝多发占位，肝癌考虑；肝硬化；脾大（图1）。
图1. 2019年1月11日肝脏增强MRI
2019年1月10日腹部CT提示，肝多发占位，肝癌考虑；肝硬化；脾大（图2）。
图2. 2019年1月10日腹部CT
穿刺活检：2019年1月14日行穿刺活检，病理学诊断示，低分化肝细胞性肝癌（图3）。
图3. 2019年1月14日病理
入院诊断：肝癌（多发），肝硬化，脾大，慢性乙型病毒性肝炎。肿瘤分期：巴塞罗那分期（BCLC）B期；中国肝癌分期（CNLC）Ⅱb期。肝功能分级：Child-Pugh A级。
一线治疗——局部治疗+索拉非尼
2019年1月15日行经导管肝动脉化疗栓塞（TACE）。 数字减影血管造影（DSA）示多枚结节状、团块状肿瘤染色，血供丰富（图4）。
图4. 2019年1月15日DSA造影
2019年2月25日肝脏增强CT显示，病灶坏死较彻底，边缘少许活性病灶残留可能；碘油沉积佳，少许碘油缺失（图5）。2019年2月22日，PIVKA-Ⅱ为3237mAU/ml。
图5. 2019年2月25日肝脏增强CT
患者介入术后病情控制尚可，未再行介入，2019年2月25日开始口服索拉非尼治疗（400mg BID）。
2019年6月14日肝脏增强MRI示，肝内多发活性病灶（图6），较前进展，疗效评估疾病进展（PD）。2019年6月14日PIVKA-Ⅱ＞75000mAU/ml。
图6. 2019年6月14日肝脏增强MRI
二线治疗——局部治疗+瑞戈非尼
单独使用索拉非尼4个月后，病情进展，再行TACE治疗，并更换瑞戈非尼（160mg QD）。
2019年6月17日DSA造影显示，弥漫结节状、团块状肿瘤染色，血供丰富（图7）。
图7. 2019年6月17日DSA造影
2019年7月17日肝脏增强MRI，对比前片，病灶明显减少，强化减低（图8），疗效评估部分缓解（PR）。2019年7月17日PIVKA-Ⅱ为586mAU/ml。
图8. 2019年7月17日肝脏增强MRI
患者病情好转，继续口服瑞戈非尼治疗（120mg/QD），此后近1年时间未复查。
2020年5月14日肝脏增强MRI提示，对比前片，病灶明显增多、增大，疗效评价PD（图9）。2020年5月11日PIVKA-Ⅱ＞75000mAU/ml。
图9. 2020年5月14日肝脏增强MRI
三线治疗——局部治疗联合瑞戈非尼+PD-1抑制剂
持续单独使用瑞戈非尼近1年，患者病情再次进展，血管较前变细，行D-TACE；继续使用瑞戈非尼的同时联用PD-1抑制剂。
2020年5月21日DSA造影显示，多发结节状、团块状肿瘤染色，血供较丰富（图10）。
图10. 2020年5月21日DSA造影
2020年6月17日肝脏增强MRI显示，对比前片，病灶明显减少，强化减低，疗效评价PR（图11）。2020年6月15日，PIVKA-Ⅱ为30091mAU/ml。
图11.2020年6月17日肝脏增强MRI
2020年8月18日肝脏增强MRI示，对比前片，病灶明显减少、缩小，疗效评价PR（图12）。2020年7月31日，PIVKA-Ⅱ为687mAU/ml。
图12. 2020年8月18日肝脏增强
患者病情趋向好转，继续单独使用瑞戈非尼120mg/QD。患者再次将近1年时间未复查。
2021年7月5日肝脏增强MRI检查，对照2020年8月18日MRI，右肝一枚病灶较前稍增大，余病灶控制稳定（图13）。
图13. 2021年7月5日肝脏增强MRI
患者持续单独使用瑞戈非尼，右肝一处病灶稍增大，再行介入治疗。
2021年7月8日DSA造影示，肝内血管纤细，肿瘤染色浅淡；瑞戈非尼去血管化作用明显（图14）。
图14. 2021年7月8日DSA造影
肝癌TACE术后于2021年8月6日肝脏增强MRI复查，对照2021年7月5日MRI，病灶缩小，疗效评估PR（图15）。患者目前未复查，仍用药中。
图15. 2021年8月6日肝脏增强MRI
治疗经过：
浙江大学医学院附属第一医院肝胆胰介入中心
韩国Asan医学中心访问学者
中国中西医结合介入分会常务理事
中国研究型医院学会介入医学专业委员会青年委
中国研究型医院学会肿瘤介入专业委员会青年委员
浙江省数理医学学会人工智能影像与介入医学专业委员会委员
浙江省医学会介入医学专业委员会青年委员
第一作者发表SCI论文3篇
主参浙江省自然课题（重点项目）1项
在肿瘤及肝胆胰疾病介入微创诊疗方面经验丰富，累计完成介入手术量3000例次以上，急诊抢救危重病人300例次以上
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这是一例BCLC分期 B 期的中期肝癌患者，经介入联合系统治疗获得了较好的治疗结局。患者于2019年1月份行第一次TACE术，术后1个月PIVKA-Ⅱ即由术前的＞75000mAU/ml降至3237mAU/ml；且复查肝脏CT提示碘油沉积良好，疗效评估为PR，甚至接近完全缓解（CR），肿瘤负荷明显降低。后续联合系统治疗索拉非尼，以期获得理想的治疗效果。
但该患者4个月后复查，疾病进展，PIVKA-Ⅱ升至＞75000mAU/ml，遂行第二次TACE治疗，靶向药物换用瑞戈非尼。TACE可引起肿瘤局部缺氧，诱导VEGF升高，促进新生血管形成，加重组织缺血；瑞戈非尼作为标准二线治疗药物[1-3]，可作用于VEGFR等血管生成靶点，具有抗肿瘤转移的作用。其与TACE机制互补，协同增效。真实世界研究结果显示[4]，瑞戈非尼联合TACE为患者带来生存获益的同时，耐受性良好。该患者1个月后复查，PIVKA-Ⅱ大幅下降至586mAU/ml。复查MRI提示，肝内病灶明显减少，强化明显降低，疗效评价为PR。该患者后续近1年未复查。
治疗近1年后复查，该患者疾病再次进展。给予第三次TACE治疗，并在瑞戈非尼治疗基础上加用PD-1抑制剂；1个月后疗效评价达到PR。患者病情趋向好转，继续单独使用瑞戈非尼；后续再次将近1年时间未复查。再次复查时，右肝一枚病灶较前稍增大，余病灶控制稳定，行第四次TACE治疗；1个月后复查，疗效评估PR。该患者在一线索拉非尼治疗进展后，瑞戈非尼用药已超32个月，患者持续获益。目前患者未复查，仍用药中。
该肝癌患者治疗过程可谓一波三折，总体而言，其对肿瘤治疗的反应性相对较高。该病例也留给我们一些值得思考的问题，例如患者介入治疗后复查时间间隔的把控问题，以及如何更加精准地监测介入治疗的效果；此外，若该患者没有获得较好的治疗反应该如何应对？若患者出现TACE抵抗或靶向治疗无效或PD-1抑制剂无效的情况，该患者是否会获得如此长的生存期？这些问题值得我们更多的思考与探究，以期为肝癌患者带来更多获益。
[1]中华人民共和国国家卫生健康委员会. 原发性肝癌诊疗指南（2021 年版）.
[2]中国临床肿瘤学会（CSCO）原发性肝癌诊疗指南（2020版）.
[3] NCCN Guidelines. Hepatobiliary Cancers, Version 4.2021.
[4]Han Y, Cao G, Sun B, et al. Regorafenib combined with transarterial chemoembolization (TACE) for unresectable hepatocellular carcinoma (HCC) with previous systematic treatment: A preliminary investigation of safety and efficacy [EB/OL]. 2020 ESMO Asia,179P.
排版编辑：H.K
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