肿瘤溶解综合征（TLS）是一种由于肿瘤细胞大量破坏，细胞内核酸、钾、磷等释放入血而引起的代谢综合征，严重者可危及生命，及早识别、规范诊断和积极防治可降低其病死率。儿童TLS的特征与成人有所差别。
发病机制
TLS是由恶性肿瘤细胞的快速破坏导致的，其细胞内的内容物（离子、蛋白质和代谢物）随之释放到细胞外空间，导致高钾血症、高磷血症，以及随后的低钙血症。DNA分解导致腺苷和鸟苷的释放，这些物质最终被转化为尿酸。当肾脏清除能力不足以处理这种代谢物的释放时，就会发生TLS。
以上代谢紊乱会促进急性肾损伤（AKI）的发展，从而进一步降低代谢物的清除，增加TLS的症状和后果。肾小管中尿酸结晶的形成被描述为AKI的主要机制，其他原因是钙磷酸盐的沉积和不依赖晶体的途径，涉及全身炎症反应。
临床表现
TLS常表现为高尿酸血症、高钾血症、高磷血症及低钙血症，可导致急性肾损伤、心律失常、癫痫发作，甚至死亡。虽然TLS在肿瘤治疗前可自发发生，但更常见于肿瘤开始治疗后早期。
此前多关注传统的化疗和放疗后的TLS，但近年新的肿瘤治疗手段日渐普及用于临床，Ⅰ～Ⅲ期临床研究发现，用单克隆抗体、酪氨酸激酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂、促凋亡制剂来那度胺和嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（CAR-T）等治疗肿瘤，均有TLS发生。因此临床上应注意到，治疗前、放化疗和靶向治疗等均可引起TLS。
诊断
2004年Cairo和Bishop在前人的基础上提出了TLS的Cairo-Bishop定义，包括实验室TLS和临床TLS，被国际指南/共识广泛采用。儿童的实验室检查正常值与成人不同，目前的文献和指南有明确儿童TLS的血磷阈值是2.1mmol/L，不同于成人的1.45mmol/L；但＞15岁的儿童血磷正常值与成人接近。
表1：肿瘤溶解综合征的诊断标准
其他原因引起的尿毒症综合征可能与TLS相似。在这种情况下，电解质动力学异常（即磷酸盐、碱血症和乳酸脱氢酶水平的增加）可能有助于区分TLS引起的AKI和其他病因引起的AKI。
治疗措施
早期识别高危患者
TLS可造成严重并发症，识别危险因素并根据危险度分层采取相应处理是预防和管理TLS的关键。根据TLS的发生率将肿瘤分为3种类型：TLS低风险肿瘤的TLS发生率＜1%，中风险1%~5%，高风险＞5%。
表2：TLS的风险分层
乳酸脱氢酶（LDH）是多数白血病/肿瘤TLS风险分层的主要依据之一，儿童LDH的正常值也不同于成人，诊断儿童TLS需要以儿童正常值作为参考，可参考成人的正常上线值（ULN）推算出儿童LDH的ULN。
表3：正常儿童血LDH正常上限值（ULN）与成人值比较
巨大肿瘤多数被定义为直径＞10cm，包括儿童患者，但有认为儿童的指征应放宽。除了肿瘤类型，发生TLS的危险因素还包括强化疗、肾功能不全和脱水状态等。
TLS的预防
1、TLS的监测
肿瘤化疗/治疗前后均需监测实验室TLS和临床TLS的指标（血尿酸、磷酸、钾、肌酐、钙和LDH等）。不同TLS风险的肿瘤以及化疗/治疗强度，要求监测的频率不同。
2、水化和利尿
水化的开始时间从诊断为高风险TLS开始，包括在肿瘤化疗/治疗前，直至血尿酸水平及TLS的其他实验室和临床指标恢复或接近正常。尿量是评估水化液量是否足够的主要依据，如果尿量不达标，在心和肾功能允许的情况下可加快滴注速度和增加水化液量，直到尿量达标。
肿瘤浸润、压迫或溶解相关的轻度肾功能不全可通过水化和利尿等处理后，随着肿瘤负荷减轻和肾脏浸润缓解而逐步好转，不应限制输液量。液体负荷过重致心功能不全者，可加强利尿。与速尿比较，噻嗪类利尿剂更可能会增加血尿酸水平且与别嘌醇相互作用，应尽量避免。
不建议碱化尿液，除非有明显酸中毒。碱化尿液会增加磷酸钙在肾小管和其他组织的沉积，且不能防止次黄嘌呤/黄嘌呤（尿酸前体）在肾小管沉积。
严重心、肾功能不全应尽早做血液透析或血液滤过治疗。
3、高尿酸血症的预防和处理
防止高尿酸血症的药物包括别嘌呤醇和非布司他。
别嘌醇对已形成的高尿酸血症无效，并导致其前体次黄嘌呤和黄嘌呤的血清水平升高，可在肾小管沉积引起急性肾损伤；别嘌醇由肾脏排泄，肾功能不全需调整剂量；可与其他药物发生相互作用或影响代谢，包括６巯基嘌呤／硫唑嘌呤、环磷酰胺、苯达莫司汀、大剂量甲氨喋呤、氨苄西林、阿莫西林、卡马西平、卡西他宾、袢利尿剂及噻嗪类利尿药；还可能与多种超敏反应有关，如较罕见的血管炎和Stevens-Johnson综合征。因此，别嘌醇主要用于高尿酸血症的预防或轻度高尿酸血症的治疗。
非布司他也是口服的强效黄嘌呤氧化酶选择性抑制剂。与别嘌醇不同，非布司他主要经肝代谢，肾功能不全者无需调整剂量。正在服用硫唑嘌呤、巯嘌呤或胆茶碱的患者禁用非布司他。建议在不能耐受别嘌醇的情况下可考虑用非布司他。
已有明显高尿酸血症的患者首选尿酸氧化酶，其作用是将尿酸降解为易溶于水的尿囊素和过氧化氢，后者可导致葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）缺乏患者溶血。其他不良反应有发热、恶心、呕吐和皮疹。说明书介绍的用法是0.20mg/(kg·d)，连用5d。关于预防TLS，成人和儿童用一剂量的尿酸氧化酶0.05mg/kg，有效率达95%。关于治疗TLS，成人和儿童一剂量0.15mg/kg也多数有效，且副反应减少。建议尿酸氧化酶剂量为每次0.1~0.2 mg/kg，具体剂量和用药次数可根据临床监测和评估结果而定。
TLS的治疗
对于确诊TLS者，应积极支持治疗、持续水化和心电监护，每４~６ｈ监测血电解质、肌酐和尿酸，并予相应处理。
1、高尿酸血症
详见前文高尿酸血症的治疗。
2、高钾血症
限制钾的摄入。以下情况必须尽快进行血液透析或血液滤过：血钾＞7mmol/L、出现症状或ECG出现宽大QRS波。无症状高血钾可用沙丁胺醇雾化吸入（2.5~5.0mg）或静脉缓慢注射（5μg/kg）、葡萄糖加胰岛素（比例约4g/1U）静脉滴注，均可均可促进血钾向细胞内转移降低血钾。补碳酸氢钠也能促进钾向胞内转移而降低血钾，但会碱化尿液，因此应慎用。聚磺苯乙烯钠口服或直肠给药，通过肠道内的离子交换降低血钾。葡萄糖酸钙100~200mg/kg缓慢注射，不能降低血钾但可降低心律失常的风险，多用于等待透析前，同时需心电监护。
3、高磷血症
限制磷摄入，充分水化促进磷盐排泄。明显高磷血症需做血液透析或血液滤过。动态监测血磷值趋向并结合临床比单次检测值更重要。司维拉姆是一种螯合剂，通过结合消化道中的磷酸根并减少其吸收而降低血磷；口服不吸收，全身毒性小，但肠梗阻和该药过敏者禁用；该药说明书无儿童适应证，但有文献报道和指南推荐。此外，氢氧化铝和碳酸镧等均可在肠道与磷结合和减少磷的吸收，但缺乏儿童应用的研究。
4、低钙血症
无症状的低钙血症无需处理。当出现症状时可用小剂量葡萄糖酸钙缓解症状，但不需将血钙补充至正常，以免增加磷酸钙在肾小管等组织沉积的风险。
5、肾脏替代治疗
出现急性肾损伤时需要肾脏替代治疗，其指征与其他原因所致急性肾损伤一致，包括保守疗法难处理的少尿或无尿、血容量超负荷、电解质紊乱、酸中毒、高磷血症及其相关的症状性低钙血症、高尿酸血症和尿毒症等。建议根据临床情况选择血液透析或血液滤过，但不推荐腹膜透析，因起效慢，且有些患者存在腹部肿瘤相关的异常。
表4：TLS的处理措施
[1]黄礼彬.儿童肿瘤溶解综合征诊疗指南[J].中国实用儿科杂志,2021,36(12):890-896.DOI:10.19538/j.ek2021120602.
[2]Zafrani L, Canet E, Darmon M. Understanding tumor lysis syndrome. Intensive Care Med. 2019 Nov;45(11):1608-1611. doi: 10.1007/s00134-019-05768-x. Epub 2019 Sep 13. PMID: 31520104.
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