美国食品药品监督管理局（FDA）在1992年开通了药品加速审批通道。从全球来看，主要市场和新兴市场在过去10年都已经建立了加速审评或附条件批准的路径。诚然，该举措为无数深受病痛折磨的患者带来了福音。
然而，BMJ的一项调查1显示，自FDA开通加速审批通道以来，在253种获批药物中，近一半（112种)的药物尚未被证实具有临床有效性。加速审批系统会继续造福患者，还是将与其初衷背道而驰？
印度学者于今年2月发表在Lancet Oncology的一篇评述2对于美国FDA加速批准抗癌药物的全球性后果提出了深刻而理性的见解，并对全球制药企业及监管机构发出真诚呼吁。
加速审批系统（accelerated approval system）是美国食品药品监督管理局(FDA)于1992年针对HIV-AIDS危机创建的快速通道药物批准途径，以允许加快获批挽救生命的药物，并满足当前的医疗需求。
如今，这条通道最常用于癌症药物审批。
理论上，加速批准通道（accelerated approval pathway）在提早获批疗法的需求和证据的稳健性要求之间取得了平衡。一方面，该通道允许在替代结局改善的基础上早期批准药物，替代结局的合理性可能转化为临床获益。但另一方面，该批准具有条件性，即强制要求在批准后实行确证性试验（confirmatory trial ）从而对药物进行检测，以证实临床获益的假设。若药物没有通过检测，将撤销批准。
先前已有文章描述了该通道对美国药品监管和临床环境的挑战和局限性3。本文主要讨论了FDA对肿瘤药物的加速审批途径在全球范围内不容忽视的后果。
理论上，所有经由加速审批通道获批的药物需要在合理、规定的时间段内报告确证性试验从而验证其临床获益。
然而，研究表明，许多获批过程通常不遵循规定的时间；而且，当试验最终完成时，一些试验并未按照要求测试临床结果是否改善，而是继续测试药物对假设的替代结果有何影响。即使确证性试验没有完成药物检测，批准也往往不会被撤回。在已上市的获得加速批准的癌症药物中，仍有高达三分之一未在确证性试验中改善主要终点。
许多低收入和中等收入国家(LMIC)由于缺乏本国监管机构或评价癌症新药的资源，依靠FDA或欧洲药品管理局（EMA）的批准状态来规定药物在本国人群中的使用。只有少数LMIC要求在药物在进入本国市场之前，须在当地人群中进行试验，然而这些试验往往没有进行或被迫延期。一旦一种药物通过加速审批通道获得FDA批准，该药物就可以作为FDA获批药品在LMIC肿瘤学界上市和推广，而无需明确强调审批是有条件的。
此外，全球肿瘤学界依赖于美国国家综合癌症网络（NCCN）等组织制定的以美国国情为基础的癌症护理指南。这些指南同样支持药物的加速批准，有时甚至支持那些在确证性试验中产生阴性结果的获批药物。
在一些中等收入国家，超药品说明书用药( off-label drug use，OLDU)的情况难以受到严格管制。OLDU即市场上若有针对某一适应症的癌症药物，则该药物被用于任何适应症的现象。在大多数情况下，针对这类药物，患者需要自付费用，这意味着这些药物的使用通常不受监管或保险范围限制。这种自费的OLDU现象带来了多种伦理和科学后果。
LMIC需要优先考虑有效的癌症药物，因为这些国家无法承担临床获益证据不可靠药物的高昂价格。尽管经加速批准通道获批的药物可能在确证性试验中产生负面结果，但FDA批准信息的推广可以激励LMIC的肿瘤学家处方药物的获批以跟上美国同行的步伐。
虽然药物在未完成确证性试验的情况下仍以加速批准状态在美国市场销售，但可广泛用于治疗LMIC中的患者。当确证性试验结果宣布时，中等收入国家在该药物方面已经花费了数百万美元。
此外，当确证性试验结果为阴性时，这些结果不一定直接在LMIC中得以传播，这一延迟性与初始批准的消息有很大不同。事实上，大多数负面试验结果和美国市场撤回药物信息只是通过新闻稿宣布，而不是通过期刊出版物宣布，这使得在负面信息方面，国际社会略显信息闭塞。
研究者提出担忧，尽管基于确证性试验的阴性结果最终会导致美国撤回批准，但该药物不会立刻从全球其他国家和地区市场撤回。
另一方面，美国的医疗费用支出高昂：美国每年在医疗方面的支出几乎是其他高收入国家的两倍，而且在各高收入国家中患者预期寿命排名最低。
而不同的是，中等收入国家则需谨慎考虑投资不能改善临床结局的干预措施。由此研究者认为，当一种药物被认定为无效甚至其有害程度到需要退出美国市场时，同一药品不从全球市场撤回违反了国际道德，同时也是错误的。
研究者以基因泰克公司将阿替利珠单抗从美国市场撤出治疗三阴性乳腺癌为例。该药于2018年获得了PD-L1阳性、晚期三阴性乳腺癌的加速审批。在确证性试验的最终结果未能证实阿替利珠单抗可改善临床获益后，基因泰克公司决定于2021年8月将该药撤出美国市场。
在Genentech的新闻稿中，该公司提到该药物将仅从美国市场撤回，而在非美国市场将继续流通，包括在LMIC。事实上，该药退出美国市场后，该公司立即向印度肿瘤学家（Akhade A，Sirohi B等人）发函，称尽管该药已从美国市场撤回，但仍可继续在印度上市并用于同一适应症。在印度，每名患者每个治疗周期自费购买阿替利珠单抗的医药费用约为4670美元，是印度人均国内生产总值的两倍多。
无独有偶。2021年获得加速审批的9个癌症药物及适应症被撤销，其中包括6个用于实体瘤的免疫疗法药物。其中，阿替利珠单抗用于尿路上皮癌和三阴性乳腺癌的适应症被撤销，纳武利尤单抗用于肝细胞癌的适应症、帕博利珠单抗用于小细胞肺癌和胃食管癌的适应症、度伐利尤单抗用于尿路上皮癌的适应症也未能幸免。
以上这些药物的批准均在LMIC被采纳，并在LMIC市场进行推广；然而，随后的药物撤回却并未能在LMIC市场有效传达。事实上，在度伐利尤单抗治疗尿路上皮癌的批准退出美国市场后，阿斯利康就在印度申请了该药的继续审批和上市。毫无意外，该申请于2021年7月被印度药物批准委员会拒绝，但仍有其他药物继续在印度市场流通用于已由FDA撤销的适应症。该事件在中央药品标准控制组织委员会（The Central Drugs Standard Control Organization，CDSCO）最新会议上得到了证实。美国市场撤回药物的信息通常不会引起LMIC的注意。
研究者强烈建议企业和监管者们为无效癌症药物从LMIC市场撤回的及时性做出保证。
由于撤回不符合行业利益，LMIC药物监管机构需要在与FDA或EMA合作中发挥更积极主动的作用，以确保及时接收确证性试验更新结果，迅速审查监管决策，而非被动等待制药公司将药物从本国市场撤回。
允许此类药物进入LMIC市场会导致治疗欠佳和巨大的经济负担。在资源相对紧张的LMIC，这些药物不仅会给患者带来难以预估的治疗成本，而且会剥夺其他潜在有益的药物进入本国市场的机会。
2021年，印度一家领先的癌症中心调查显示，由于成本限制，9610例符合免疫治疗条件的患者中仅115例(1.6%)能够接受治疗。一些中等收入国家的患者需要出售房屋或土地以支持治疗费用。
因此，及时从LMIC市场撤回药物将使患者免于不必要的经济负担，也允许肿瘤学家为患者提供最有效的治疗方法。
研究人员强烈建议全球制药公司在分享确证性试验的负面结果方面表现出与分享加速批准消息同等的热情。
虽然在美国市场FDA强制施行撤回政策，但这一政策并不覆盖美国以外地区。研究者呼吁LMIC的药物监管机构关注美国药物说明书变化和近期试验更新结果，并酌情撤销不符合条件的相关适应症的上市许可。本着全球合作的精神，FDA也应完成确证性试验并在撤销批准时与全球药品监管机构加强密切沟通。中等收入国家的患者由于缺失获取有效癌症药物的便捷性，已经处于不利地位，不应再次遭受已撤市癌症药物流通的打击。
1.Mahase E. FDA allows drugs without proven clinical benefit to languish for years on accelerated pathway. BMJ. 2021;374:n1898. Published 2021 Jul 29. doi:10.1136/bmj.n1898
2.Akhade A, Sirohi B, Gyawali B. Global consequences of the US FDA's accelerated approval of cancer drugs. Lancet Oncol. 2022;23(2):201-203. doi:10.1016/S1470-2045(21)00709-9
3.Gyawali B, Ross JS, Kesselheim AS. Fulfilling the mandate of the US Food and Drug Administration’s accelerated approval pathway: the need for reforms. JAMA Intern Med 2021; 181: 1275–76.
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