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大热的PD-1是如何在实体瘤中起作用的？

2015年09月28日

免疫疗法已成为继手术、放疗和化学治疗之后的第四大肿瘤治疗模式。2014年9月4日美国FDA 批准了 Keytruda（pembrolizumab）用于治疗对其它药物无效的晚期或无法切除的黑色素瘤患者，说明抗PD-1/PD-L1单克隆抗体在恶性黑色素瘤患者中的应用已趋于成熟，这也将为实体肿瘤的治疗提供新的更有效的武器。

程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）是免疫球蛋白超家族协同刺激分子的重要成员，参与自身免疫及肿瘤免疫等过程，目前已知有两个配体：PD-L1和PD-L2。PD-1主要表达在肿瘤浸润T细胞，PD-L1在上皮细胞、造血细胞等多种细胞表达，主要由IFNγ和白介素4（IL-4）等炎症因子介导，而PD-L2主要在抗原提呈细胞（APC）中表达。

目前知道肿瘤细胞中存在许多蛋白的异常表达，可以作为肿瘤抗原而活化T细胞。肿瘤特异性细胞毒T细胞到达肿瘤部位后，通过T细胞抗原受体（TCR）识别肿瘤细胞，释放干扰素γ（IFN-γ）以及T细胞颗粒杀伤肿瘤细胞。IFN-γ除抗肿瘤作用外，还能诱导肿瘤细胞表达PD-L1。肿瘤表达的抗原能够被宿主的T细胞识别，但是肿瘤的清除却很少，研究证实这一原因部分归于肿瘤微环境的免疫抑制的存在。

PD-1在胞质内具有免疫受体酪氨酸抑制序列和转换序列，磷酸化酶与这些序列结合后可引起PD-1介导的免疫抑制，PD-1作为一个负性调控点起作用，在体内PD-1与特异性配体（ PD-L1、PD-L2 ）结合起作用，下调抗原刺激的淋巴细胞增殖、细胞因子的产生和生存蛋白的表达，最终导致淋巴细胞“ 耗尽” 以及诱导免疫耐受，同时上调免疫抑制细胞因子白细胞介素10的分泌，最终导致免疫逃逸，抑制T细胞的抗肿瘤作用。而抑制PD-1和PD-L1 途径的作用在体外能加强T细胞的应答。

目前大量研究证明除在恶性黑色素瘤、肾细胞癌、结直肠癌、非小细胞肺癌表达外，PD-L1还可在其他不同类型的肿瘤中表达，包括胶质母细胞瘤、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、头颈部及食管鳞状细胞癌。PD-1/PD-Ll抑制性抗体在多种肿瘤中有强大的抗肿瘤活性。

抗PD-L1的抗体通过阻断肿瘤细胞中PD-L1与T细胞PD-1的结合，阻断其对T细胞的抑制，从而发挥治疗作用。大多数实验证实 PD-L1 的低表达与肿瘤分期早、高分化、淋巴结无转移、低级别肿瘤和显著改善的5年生存率相关，而PD-L1 高表达的患者生存率显著下降。

在诸多的临床试验中，PD-1抑制性抗体在多种肿瘤中存在高活性、低毒性，它们不仅给肿瘤治疗提供新的思路，还真正使晚期肿瘤达到长期带瘤生存。迄今，通过这些大型临床试验及回顾性分析进一步明确了 PD-1/PD-L1在实体肿瘤治疗中所表现出的关键性作用和较好的治疗效果，免疫治疗也许会为未来肿瘤的治疗带来新的希望和方向。

转载自医学界肿瘤频道

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