靶向实体瘤常见突变的KRAS蛋白，一直是癌症研究中最棘手的挑战之一[1]。KRASG12C是一种特定的KRAS亚突变，在非小细胞肺癌（NSCLC）、胰腺癌（PC）、结直肠癌（CRC）等均有发生[2]。Adagrasib（MRTX849）是全球最早开发的靶向KRASG12C的口服小分子共价抑制剂之一，能不可逆且高选择性的将KRASG12C锁定在非活性状态，且具有较高的口服生物利用度和较好的药代动力学特性。2月15日，该药物的Ⅰ/ⅠB期研究KRYSTAL-1于国际顶级肿瘤学杂志JOURNAL OF CLINICALONCOLOGY首次公布其人体剂量探索的部分结果[3]。【肿瘤资讯】特别邀请解放军总医院胡毅教授对Adagrasib的Ⅰ/ⅠB期剂量探索和初步疗效数据进行解读。
解放军总医院肿瘤医学部主任
解放军总医院临床试验药理基地肿瘤专业组负责人
呼吸肿瘤及内镜介入科主任
中央保健委员会会诊专家, 中央保健先进个人
中央军委保健委员会会诊专家
解放军医学杂志 副主编
中国临床肿瘤学会（CSCO）老年肿瘤防治专业委员会主任委员
中国研究型医院学会分子肿瘤与免疫治疗专业委员会主任委员
北京医学会肿瘤学分会 副主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌专委会常务委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）小细胞肺癌专委会常务委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）肉瘤和黑色素瘤专委会 常务委员
世界内镜协会呼吸内镜协会常务委员
中国医师协会肿瘤多学科诊疗专业委员会常务委员
中华医学会肿瘤学分会委员
国家自然科学基金委员会评审专家
JCO中文版肺癌专刊 执行主编
研究目的及设计
本研究的目的：评估Adagrasib的安全性和耐受性，Ⅱ期推荐剂量（RP2D）以及在实体瘤中的初步疗效。
剂量递增阶段设计：采用了两个连续的Ⅰ期设计：该研究从加速滴定（AT）设计开始，当观察到预定的毒性或达到药物目标暴露时，过渡到改进的毒性概率区间设计（mTPI）设计。对于任一特定给药方案，最大耐受剂量（MTD）被定义为在第一个治疗周期中30%的患者发生剂量限制毒性（DLT）的剂量。在试验的剂量增加部分中，允许患者在方案规定的范围内增加剂量。
入组患者：纳入≥18岁的组织病理学或细胞病理学确认的不可切除或转移性实体瘤患者，携带KRASG12C突变。有活动性脑转移患者不允许入组。
图1. 入组患者分布图
Adagrasib RP2D确定为600mg 每天2次（BID）
DLT：KRYSTAL-1研究共计25例患者入组并至少接受一剂Adagrasib（截止日期2021年8月15日），中位随访时间为22.8个月（95%CI，18.7-23.4）。入组的前4例患者采用加速滴定（AT）剂量递增设计接受治疗，并分别分配至4个剂量水平组（150mg、300mg、600mg和1200mg，每日一次QD）。分配至各剂量组和队列的患者人数见图1。在前三个剂量水平未观察到DLT。在1200mg QD剂量下，1例患者被确定为符合方案定义的DLT标准（＜第1周期剂量强度的80%），原因在于可能由药量负荷引起的（一次服用12粒）给药后呕吐。因此，停止每日一次剂量递增，尝试每日两次给药方案即600mg BID。接着，研究从AT设计转变为mTPI设计。共有23例患者可评价DLT（2例患者因与Adagrasib无关的原因错过了20%的计划剂量）。5位患者（21.7%）经历一项或者多项DLT。
RP2D：在接受600 mg BID的6例可评价患者组成的第一个队列中，1例患者发生DLT。虽然mTPI建议增加剂量，但基于初步药代动力学（PK）结果显示药物浓度水平等于或高于预测的有效水平，主办方和研究人员决定继续评估600 mg BID。加上600mg BID的2个后续队列，18例可评价患者中共有3例发生DLT。最终，选择600mg BID作为RP2D。
图2.Adagrasib浓度-时间曲线
PK：Adagrasib 600mg空腹单次口服后平均半衰期为23（16.3-27.9）小时，表观分布容积Vz/F为527L。600mg BID多次给药后（第一周期第8天）的平均最小血浆浓度（Cmin）为2693ng/mL，超过了临床前最不敏感的异种移植模型中最大抗肿瘤疗效所需要的平均靶向浓度（1544ng/mL）。在第一周期第8天后，未观察到Adagrasib的额外蓄积。
Adagrasib在不同的KRASG12C突变的晚期实体瘤中观察到抗肿瘤活性
NSCLC：16例KRASG12C突变型NSCLC患者接受了RP2D给药，15例患者可评价缓解。中位随访19.6个月后，确认的总缓解率（ORR）为53.3%（95%CI，26.6-78.7），中位持续缓解时间（DOR）为16.4个月（95%CI，3.1-无法估计；范围：2.8-16.9个月）。在接受治疗超过10个月的患者中，2例缓解发生在后续周期。数据截止时，4例患者的缓解持续存在，持续时间分别为16.9、12.6、5.4和2.8个月。中位无进展生存期（PFS）为11.1个月（95%CI，2.6至不可估计；范围：0-22.4个月）。6个月和12个月PFS的Kaplan-Meier估计值分别为64.3%（95%CI，34.3-83.3）和50.0%（95%CI，22.9-72.2）。中位总生存期OS未达到（95%CI：3.1-无法估计，范围：2.1-23.41个月）。这些患者在6个月和12个月时的OS率分别为73.3%（95%CI，43.6-89.1）和66.7%（95%CI，37.5-84.6)。截至2021年8月15日，16例患者中有9例患者仍然健在，包括5例仍在接受治疗的患者。
CRC：2例接受RP2D的KRASG12C CRC患者有一例观察到确定的PR，DOR达4.2个月。PFS分别为3.3个月和5.5个月，OS分别为9.5个月和10.5个月。
图3. Adagrasib 治疗非小细胞肺癌较基线变化的瀑布图及随时间变化的蜘蛛图
Adagrasib安全性良好且可耐受
23例患者（92.0%）发生了治疗相关不良事件（TRAE），其中19例患者（36%）发生3/4级TRAE。最常见的TRAE为恶心（76.0%）、腹泻（72. 0%）、呕吐（48.0%）和疲乏（40.0%）。在20例接受RP2D治疗的患者中，最常见的TRAE（任何级别）为恶心（80.0%）、腹泻（70.0%）、呕吐（50.0%）和疲乏（45.0%）。最常见的3/4级TRAE为疲乏（15.0%）。1例（4.0%）患者发生了与既往放疗和全身治疗相关的5级肺炎。13例（65.0%）患者因TRAE需要中断治疗或降低剂量。600mg每日两次剂量组中导致治疗中断或剂量降低的最常见TRAE为恶心（25.0%）、腹泻、呕吐和疲乏（各20.0%）。中位剂量依从性为97.1%，中位相对剂量强度为90.8%。
图4.患者TRAEs汇总
研究结论
Adagrasib Ⅰ/ⅠB期研究确定了RP2D剂量600 mg BID，未确定MTD；Adagrasib耐受性良好，最常见的3-4级TRAE为疲乏（15%）；初步疗效数据显示在携带KRASG12C突变的晚期实体瘤患者中观察到抗肿瘤活性。
史上难治靶点KRAS终迎新药
RAS家族（KRAS、NRAS、HRAS）是人类癌症中最常见的致癌原因之一，KRAS是RAS家族中最常见的突变基因。KRAS在多种实体肿瘤中均会发生基因突变，其中胰腺导管腺癌发生突变的几率最高，突变形式包括KRASG12D、KRASG12C和KRASG12V等。KRASG12C是NSCLC中的常见突变类型。
以NSCLC为例，经免疫和铂类化疗进展的患者，单药化疗的ORR低于10%，中位PFS不到4个月，其中KRASG12C 突变是不良预后因素，亟需针对KRASG12C的靶向疗法。
虽然很早被发现，但KRAS突变成药问题一直是研发的难点。KRAS基因是GTP/GDP结合蛋白，RAS与GTP的亲和力非常高，药物难以与底物竞争，直到2013年，Ostrem等人发现当靶向KRAS-G12C-GDP的半胱氨酸位点时，这些化合物与KRAS蛋白结合后会干扰GDP与KRAS的解离，从而影响KRAS与GTP的结合进入激活状态，为直接靶向KRAS蛋白带来了希望。从全球研发进度来看，以Sotorasib和Adagrasib为代表的小分子抑制剂，率先启动临床研究，并且取得突破性进展。2021年5月，FDA批准Sotorasib上市，随后6月，FDA授予Adagrasib突破性疗法认定，用于治疗携带KRASG12C突变的经治NSCLC患者。
Adagrasib优秀的药代动力学特点，为未来开发提供更多可能性
基于严谨的临床研究设计和结果确定PR2D：本次公布的Adagrasib Ⅰ/ⅠB期研究基于18例患者的数据，将600 mg BID确定为RP2D，且没有确定MTD。多剂量PK结果显示，Adagrasib 600mg BID给药后，在第1周期第8天达到稳态，且在之后未观察到Adagrasib的额外蓄积。与600mg QD相比，600mg BID多次给药后的平均最小血浆浓度超过了临床前最不敏感的异种移植模型中最大抗肿瘤疗效所需要的平均靶向浓度（1544ng/mL）；反而600mg QD仅能保证Adagrasib的平均最小浓度超过最敏感的模型中抗肿瘤疗效所需要的平均靶向浓度。在整个给药间隔内，以600mg BID的剂量保证了Adagrasib持续暴露于目标阈值之上，预计可以抑制新合成的KRASG12C，并防止KRAS依赖的细胞外信号调节激酶信号反弹，这是保证临床有持续抗肿瘤活性的关键因素。
Adagrasib具有良好的药代动力学特性：半衰期接近24小时。KRAS蛋白再合成的半衰期约为24小时，Adagrasib的长半衰期可能最大限度的抑制住KRAS蛋白；表观分布容积Vz/F为527L，组织分部广泛，为未来开发多瘤种适应证提供了可能性；相对平坦的血浆浓度-时间特性和低峰谷比（PTR）提示Adagrasib RP2D剂量下具有稳定的血浆浓度。剂量依赖性PK以及初步的疗效数据均支持Adagrasib未来在单药或联合治疗中的开发策略。
Adagrasib安全性可耐受：基于Ⅰ期的数据，Adagrasib治疗的TRAE主要是胃肠道疾病，包括腹泻、恶心或呕吐。这些TRAE一般级别较低，发生在治疗早期，通常可自行消退（偶尔进行预防）。尽管胃肠道AE的机制目前尚不清楚，但其表现与胶囊制剂可能导致的局部刺激一致。在正常健康志愿者中，片剂制剂单次给药后胃肠道AE的发生率较低，正在KRYSTAL-1研究中进一步探索片剂的安全性。Adagrasib作为该领域的新药，存在巨大的探索空间。我们期待更多这样的探索帮助患者降低AE，进而得到更多可能的疗效获益。
Ⅱ期研究显示Adagrasib疾病控制率80%，治疗肺癌前景可期！
Mirati公司在2021年9月宣布[4]，截止2021年6月15日，KRYSTAL-1研究的Ⅱ期扩展队列研究数据已经达到阳性终点，ORR达43%，疾病控制率（DCR）达80%，该研究的最终数据预计在今年上半年的国际大会上发布。
2022年2月15日，美国国家食品药品监督管理局（FDA）已受理KRASG12C抑制剂Adagrasib用于治疗至少接受过一次全身治疗的KRASG12C突变NSCLC患者的新药上市申请（NDA）。该药是继Sotorasib后又一值得期待的药物，有望为KRASG12C突变NSCLC患者提供一种新的治疗选择。
目前两项关键的注册Ⅲ期临床试验正在进行中。KRYSTAL-12（NCT04685135），在经治的KRASG12C突变NSCLC中比较Adagasib和多西他赛的疗效；KRYSTAL-10（NCT04793958），在KRASG12C突变CRC二线治疗中比较Adagasib联合西妥昔单抗与化疗的疗效。此外，在KRASG12C突变NSCLC、CRC和其他实体肿瘤中评估Adagasib作为单药治疗或与其他药物联合治疗的试验均正在进行中。
早在2021年6月，中国再鼎医药就与Adagarsib的美国研发公司Mirati Therapeutics达成战略合作，并且同步在中国开展多项临床研究，加快了Adagarsib在中国的上市步伐，期待这些研究能够提供更多的临床获益证据，早日获批造福中国的广大肿瘤患者。
1.Cox, A. D.; Fesik, S. W.; Kimmelman, A. C.; Luo, J.; Der, C. J. Drugging the Undruggable RAS: Mission Possible? Nat. Rev. Drug Discov. 2014, 13, 828–851.
2.AREDO J V, PADDA S K, KUNDER C A, et al. Impact of KRAS mutation subtype and concurrent pathogenic mutations on non-small cell lung cancer outcomes [J]. Lung Cancer, 2019, 133: 144-150.
3. Sai-Hong Ignatius Ou, Pasi A. J ¨anne, Ticiana A. Leal, et al. First-in-Human Phase I/IB Dose-Finding Study of Adagrasib (MRTX849) in Patients With Advanced KRASG12C Solid Tumors (KRYSTAL-1)[J]. J Clin Oncol, 2022 Feb 15;JCO2102752.
4.https://ir.mirati.com/press-releases/press-release-details/2021/Mirati-Therapeutics-Announces-Positive-Phase-2-Topline-Results-for-Investigational-Adagrasib-in-Patients-with-KRAS-G12C-Mutated-Advanced-Non-Small-Cell-Lung-Cancer/default.aspx
4. N Engl J Med 2021;384:2371-81.
5. JAMA 2017; 317: 1844-53
6. Lancet. 2014 Aug 23;384(9944):665-73.
7. Biomarker Research. 2020;8(1):22
8. J Clin Oncol. 2020. Dec 10;38(35):4208-4218
ZMCNNP20220225001
Expire Date 2023/02/25
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