子宫内膜癌的发生率在全球范围内呈上升趋势。对于子宫内膜癌患者来说，一线治疗进展后治疗选择非常有限。
美国时间2021年7月21日，美国食品药品管理局（FDA）批准了帕博利珠单抗联合仑伐替尼用于治疗接受全身治疗后发生疾病进展，且不适合根治性手术或放疗的非微卫星高度不稳定性（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）晚期子宫内膜癌患者，该项批准基于KEYNOTE-775研究的最新结果。
该研究于今年1月在国际顶尖期刊New England Journal of Medicine全文刊登，结果引人瞩目，为晚期子宫内膜癌患者带来一线生机！
背景
现如今，子宫内膜癌的发生率在全球范围内呈上升趋势。大约10%~15%的子宫内膜癌患者表现为晚期。据报道，远处转移子宫内膜癌患者的5年生存率为17%。但目前尚不存在全球公认的铂类药物化疗失败后晚期或复发性子宫内膜癌标准治疗。
仑伐替尼是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，其靶点包括血管内皮生长因子受体1-3、成纤维细胞生长因子受体1-4、血小板衍生生长因子受体α、RET和KIT。
在一项非随机研究中，免疫检查点抑制剂如帕博利珠单抗在高卫星不稳定性(MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR)晚期子宫内膜癌患者中具有可信的抗肿瘤活性。然而，只有16%-31%的子宫内膜癌患者表现为MSI-H或dMMR，且帕博利珠单抗单药治疗在微卫星稳定或错配修复完善(pMMR)疾病患者中的活性低于MSI-H或dMMR疾病患者。
在study 111-KEYNOTE-146研究中，使用仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗在既往接受过治疗的晚期子宫内膜癌患者中的疗效具有可信性；通过支持性治疗和剂量调整对高级别不良事件进行管理，不良事件导致停药的发生率因而相对降低。
本次研究旨在比较仑伐替尼+帕博利珠单抗联合治疗vs.医生选择的多柔比星或紫杉醇化疗方案在既往接受过至少一种铂类化疗方案后疾病进展的晚期子宫内膜癌患者的疗效和安全性。
方法
患者入组条件
入组条件为18岁或以上经证实的任何组织学亚型的晚期、复发性或转移性子宫内膜癌患者，接受既往含铂化疗方案后出现疾病进展，无血管内皮生长因子或曾有PD-1/PD-L1免疫治疗方案暴露史，对既往接受的激素治疗情况无限制。
试验设计
这项多中心、开放标签、3期试验的筛选期长达28天。经过初步筛选后，合格患者按1:1比例随机分配接受仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗（仑伐替尼-帕博利珠单抗组）或医生选择的化疗（多柔比星或紫杉醇；化疗组）。在既往剂量基础上，仑伐替尼-帕博利珠单抗组患者接受仑伐替尼（20 mg，每日一次，口服）+帕博利珠单抗（200 mg，静脉给药，输注30 min，每3周1次）治疗。26例患者在试验中最多可接受35次帕博利珠单抗给药。
化疗组中，患者接受多柔比星（60 mg/m2体表面积，静脉给药，输注1小时或根据机构指南，每3周一次）或紫杉醇（80 mg/m2，静脉给药，输注1小时或根据机构指南，每周一次）（给药3周、停药1周为一个周期）。
亚组分层
总人群根据MMR状态（缺陷型[dMMR]或精通型[pMMR]）分层。
pMMR人群根据ECOG体能状态评分（0或1）、地理区域（区域1[澳大利亚、加拿大、欧洲、以色列、新西兰和美国]或区域2[世界其他地区]）和盆腔照射史（是或否）对患者进行分层。
2个主要终点为无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。
次要终点包括客观缓解（OR）；安全性和副作用特征；健康相关生活质量（使用欧洲癌症研究和治疗组织生活质量问卷-核心30[QLQ-C30]的总体健康状况和生活质量评分评估）；仑伐替尼相关的安全性事件。
缓解持续时间是探索性终点。
在pMMR人群和所有患者中评估所有终点。同时预先设定了亚组分析。
结果
概述
2018年6月11日至2020年2月3日期间，21个国家的167个研究中心内，827例患者接受随机分配，其中 pMMR人群为697例，dMMR人群为130例。无进展生存期的最终分析和首次总生存期的期中分析数据截止至2020年10月26日。
仑伐替尼-帕博利珠单抗组和化疗组的中位随访时间分别为12.2个月和10.7个月。所有组中所有患者中止治疗的主要原因是疾病进展。
人群特征
在总人群和pMMR人群中，基线时患者的人口统计学和疾病特征在治疗组之间均衡分布（表1.所有试验人群的人口统计学及疾病特征）。
表1.所有试验人群的流行病学及疾病特征
在所有患者中，仑伐替尼-帕博利珠单抗组和化疗组确认为pMMR状态的患者比例分别为84.2%和84.4%，既往仅接受全身治疗作为新辅助治疗或辅助治疗的患者比例分别为35.0%和38.2%。
仑伐替尼-帕博利珠单抗组和化疗组报告既往接受过基于铂类化疗的患者比例分别为79.3%和75.7%；既往接受过两种铂类化疗的患者比例分别为20.2%和24.3%；既往接受过姑息性激素治疗比例分别为8.8%和10.6%；既往接受过外照射放疗的比例分别为46.0%和47.8%。
疗效
在pMMR人群中，仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗中位数无进展生存期（PFS）（6.6个月；95% CI，5.6-7.4）显著长于化疗（3.8个月；95% CI，3.6-5.0）（疾病进展或死亡HR，0.60；95% CI, 0.50-0.72; P<0.001)（图1A）。
在总人群中也观察到了类似的结果；仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗组的中位PFS为7.2个月(95% CI，5.7-7.6)，相比之下，化疗组的中位PFS为3.8个月(95% CI，3.6-4.2)（HR，0.56；95%CI，0.47-0.66；P < 0.001）（图1B）。
图1. pMMR人群和总人群中PFS分析结果
A．pMMR人群中PFS分析结果
B．总人群中PFS分析结果
pMMR人群中，仑伐替尼联合帕博利珠单抗（中位数，17.4个月；95% CI，14.2-19.9）的总生存期（OS）显著长于化疗组（中位数，12.0个月；95% CI，10.8-13.3）（死亡HR，0.68; 95% CI, 0.56-0.84; P<0.001)（图2A）。
在总人群中观察到相似结果；仑伐替尼-帕博利珠单抗治疗组的中位OS为18.3个月(95% CI，15.2-20.5)，化疗组的中位OS为11.4个月(95% CI，10.5-12.9)（HR，0.62；95% CI，0.51-0.75；P < 0.001）（图2B）。
图2. pMMR人群和总人群中OS分析结果
A.pMMR人群中OS分析结果
B.总人群中OS分析结果
在所有评估的亚组中，包括根据年龄、组织学特征和既往治疗线定义的亚组，无进展生存期和总生存期的分析结果均支持仑伐替尼 + 帕博利珠单抗组优于化疗组。pMMR人群和所有患者的结果相似。
在pMMR人群中，客观缓解的患者比例更高,仑伐替尼联合帕博利珠单抗(30.3%)优于化疗(15.1%)；在总人群中，客观缓解的患者比例分别为31.9%和14.7%。
在pMMR人群中，仑伐替尼-帕博利珠单抗组和化疗组达到完全缓解的患者比例分别为5.2%和2.6%；总人群中的相应患者比例分别为6.6%和2.6%。对于疾病进展反应最佳的患者数，化疗组多于仑伐替尼-帕博利珠单抗组（约为其2倍）。
pMMR人群中，仑伐替尼 + 帕博利珠单抗组和化疗组的缓解中位持续时间为9.2个月（1.6-23.7个月）和5.7个月（0.0-24.2个月）；在总人群中，缓解中位持续时间分别为14.4个月和5.7个月。
总体而言，仑伐替尼-帕博利珠单抗组肿瘤缩小的患者多于化疗组。尽管该试验的设计或把握度不足以在dMMR人群中比较仑伐替尼联合帕博利珠单抗与化疗，但在疗效终点方面可观察到有临床意义的改善（表2.不同人群中的肿瘤缓解）。
表2.不同人群中的肿瘤缓解
安全性
在两个治疗组中几乎所有患者(> 99%)在治疗期间均出现不良事件（AE），仑伐替尼- 帕博利珠单抗组中最常见AE为高血压（64.0%），化疗组中最常见AE为贫血(48.7%)。
仑伐替尼-帕博利珠单抗组和化疗组中≥3级AE发生率分别为88.9%和72.7%。仑伐替尼-帕博利珠单抗组最常见严重不良事件(SAE)为高血压（4.2%），化疗组为发热性中性粒细胞减少症(4.1%)。仑伐替尼-帕博利珠单抗组和化疗组中5级AE（不考虑研究者评估的治疗相关性）发生率分别为5.7%和4.9%。
仑伐替尼+帕博利珠单抗组中，任何级别AE导致66.5%患者仑伐替尼减量、69.2%患者中断治疗（仑伐替尼、帕博利珠单抗或两者兼有），33.0%患者中止试验药物治疗（30.8%患者停用仑伐替尼，18.7%患者停用帕博利珠单抗，14.0%患者两者兼停用）。
化疗组中，任何级别AE导致12.9%患者减少剂量，27.1%患者中断治疗，8.0%患者停用试验药物。
（表3. 治疗组中所有患者≥25%发生率不良事件）。
表3. 治疗组中所有患者≥25%发生率不良事件
后续治疗
在意向治疗人群中，仑伐替尼-帕博利珠单抗组和化疗组患者中分别有28.0%、48.1%接受了后续全身抗癌药物治疗。在化疗组中，pMMR人群中9.1%接受了来那度胺联合帕博利珠单抗作为后续治疗，dMMR人群中16.9%接受了PD-1靶向单药治疗或联合治疗方案作为后续治疗。
讨论
主要疗效终点已到达
本试验在既往接受过至少一种铂类化疗方案后疾病进展或复发的晚期子宫内膜癌患者中对比了仑伐替尼联合帕博利珠单抗与由医生选择化疗的疗效和安全性。
就两个主要疗效终点而言，在pMMR人群和所有患者中，仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗组的无进展生存期和总生存期均显著长于化疗组；这些结果解决了对该患者人群进行有效治疗的需求。
疗效曲线在试验治疗早期分离，并在整个评价期间始终呈分离状态。在所有评价的亚组中均观察到无进展生存期和总生存期获益，包括侵袭性组织学特征、盆腔放疗史和既往治疗线定义的亚组。
pMMR人群中存在9.1%患者分配至化疗组而后接受仑伐替尼-帕博利珠单抗作为后续抗癌治疗，dMMR人群中存在16.9%的患者分配至化疗组而后接受PD-1通路靶向检查点单药治疗或联合治疗作为后续治疗。
尽管如此，与化疗组相比，仑伐替尼-帕博利珠单抗组患者的结局仍然得到改善，总生存期得以延长。
仑伐替尼-帕博利珠单抗组出现客观缓解的患者比例与既往II期研究-111/KEYNOTE-146试验的结果一致，且高于化疗组中观察到的百分比。化疗的疗效结果与≥二线治疗背景下的3期试验结果一致。本试验中联合治疗的安全性数据与研究111/KEYNOTE-146试验中观察到的结果以及每种药物的已知不良事件特征基本一致。
但本试验的局限性在于随访时间相对较短，这可能意味着疾病缓解正在不断变化。因此，尽管疗效分析符合方案规定的标准，但安全性和疗效监测仍在持续进行。
结论
该试验表明，在接受既往全身铂类药物治疗后出现疾病进展的晚期子宫内膜癌患者的pMMR人群和总人群中，与医生选择的化疗相比，仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗均可使无进展生存期和总生存期显著延长。
Makker V, Colombo N, Casado Herráez A, Santin AD, Colomba E, Miller DS, Fujiwara K, Pignata S, Baron-Hay S, Ray-Coquard I, Shapira-Frommer R, Ushijima K, Sakata J, Yonemori K, Kim YM, Guerra EM, Sanli UA, McCormack MM, Smith AD, Keefe S, Bird S, Dutta L, Orlowski RJ, Lorusso D; Study 309–KEYNOTE-775 Investigators. Lenvatinib plus Pembrolizumab for Advanced Endometrial Cancer. N Engl J Med. 2022 Feb 3;386(5):437-448. doi: 10.1056/NEJMoa2108330. Epub 2022 Jan 19. PMID: 35045221.
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