2021年12月底，Cullinan Oncology公司公布了表皮生长因子外显子20插入突变（EGFR ex20ins）靶向药物CLN-081 Ⅰ/Ⅱa期研究最新数据。紧接着在2022年1月4日，FDA授予CLN-081“突破性疗法”认定，治疗既往接受过含铂化疗的EGFR ex20ins突变局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。
本期我们特邀吉林省肿瘤医院程颖教授就相关研究及领域进展进行解读。
吉林省肿瘤医院党委书记
吉林省癌症中心主任
吉林省肿瘤医院恶性肿瘤临床研究一体化诊疗中心主任
吉林省肺癌诊疗中心主任
中国临床肿瘤学会（CSCO) 副理事长
CSCO小细胞肺癌专业委员会主任委员
CSCO临床研究专家委员会候任主任委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会候任主任委员
CSCO非小细胞肺癌专业委员会副主任委员
CSCO肿瘤大数据专家委员会副主任委员
中华医学会肿瘤学分会肺癌专委会副主任委员
中国医师协会肿瘤多学科诊疗专委会副主任委员
中国医师协会肺癌培训专业委员会副主任委员
全国医师定期考核肿瘤专业编辑专业委员会副主任委员
国家卫生、计生委常见肿瘤规范化诊疗专家组成员
吉林省医师协会肿瘤医师分会主任委员
吉林省医学会肿瘤专业委员会主任委员
担任《中华肿瘤杂志》等多家杂志编委
研究简介
CLN-081是一种新型的口服EGFR-TKIs，具有独特的吡咯并嘧啶结构，其特异性支架可安装在EGFR铰链区ATP结合位点上，与EGFR野生型相比，CLN-081对EGFR ex20ins具有选择特异性亲和力，其IC50比（野生型/突变型）>5倍以上。2020年欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO）报道了CLN-081治疗EGFR ex20ins突变NSCLC的多中心Ⅰ/Ⅱa期试验初步数据，CLN-081显示出令人鼓舞的临床有效率和安全性。2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会公布了CLN-081的Ⅰ/Ⅱa期中期数据，同年12月Cullinan公司再次对外披露了该试验的最新进展。
研究方法
该Ⅰ/Ⅱa期研究纳入既往接受含铂化疗的EGFR ex20ins突变NSCLC患者。在Ⅰ期剂量爬坡阶段探索了30、45、65、100 和 150 mg 每天两次（BID）的剂量水平；在剂量扩展阶段探索了65mg，100mg和100mg BID 的安全性和初步疗效。150mg BID组在入组11例患者后因无法耐受而终止，确定的Ⅱ期推荐剂量（RP2D）最终为100mg BID。
患者基线特征
截至2021年12月1日，该研究纳入了73例既往接受含铂化疗的EGFR ex20ins突变NSCLC患者。受试者既往接受多线多重治疗，65%以上的患者接受过2线或2线以上的治疗，37%的患者前线接受过EGFR-TKIs治疗，超50%患者接受过免疫检查点抑制剂治疗。
RP2D剂量下安全性评估
共39例患者接受了RP2D剂量，最常见的治疗相关不良事件 (TRAE) 是皮疹 (72%)、腹泻 (34%)、丙氨酸转氨酶(ALT)和天门冬氨酸转氨酶(AST)升高（15%）、贫血（4%）。其中≥3级TRAE包括贫血 (3%)、ALT和 AST升高 (5%)，没有3级及以上的皮疹和腹泻发生。治疗相关减量发生率13%，治疗相关停药发生率3%。
药代动力学（PK）特性同临床安全性数据一致，100 BID剂量给药8小时后，药物暴露稳定在EGFR ex20ins突变的GI50值之上，而且暴露在EGFR野生型GI50以上的时间很短。
临床疗效
在36例接受100mg BID可评估患者中，ORR达39%（14/36），此外1例（3%）患者PR待确认，3例（8%）患者PR尚未确认；疾病控制率（DCR）达97%（35例）。不论前序接受EGFR TKI或免疫治疗，CLN-081均显示出疗效，此外在EGFR ex20ins突变的不同亚型中均观察到抗肿瘤活性。CLN-081起效快，86%的受试者在第一次评估即接受治疗第42天时出现肿瘤缩小。Ⅰ期阶段接受100mg BID剂量的13例患者中，中位缓解持续时间(mDOR)超15个月,中位无进展生存(mPFS)达12个月，DCR达92%，其中4例基线脑转移患者DCR达100%。
研究结论和未来计划
结论：建议的 RP2D 100 mg BID 时的更新数据，再次印证了 CLN-081（一种口服TKI）差异化的临床特征
疗效：在RP2D扩展患者中维持高缓解率持久的缓解和令人鼓舞的 PFS，不同EGFR ex20ins突变亚型以及在其他EGFR ex20ins TKI治疗后进展的患者中，均具有抗肿瘤活性。
安全性：安全性和耐受性特征具有差异化，所有级别腹泻发生率降低，并且在 RP2D 时至今无 3 级腹泻或皮疹发生剂量减少/停药的发生率降低
未来计划：潜在的2L关键试验正在快速推进，并准备扩大至1L人群，计划于 2022 年第一季度进行监管更新。
EGFR ex20ins靶向治疗迎来“0”突破
EGFR非经典突变是指除经典突变外的突变，既往研究显示，EGFR非经典突变约占EGFR突变阳性NSCLC患者的10%~20%，主要包括外显子18突变和外显子20/21/19等其它低频突变。在西方人群中，EGFR ex20ins突变占NSCLC EGFR突变的约5％，在NSCLC中发生率为1%。在东亚人群中，EGFR 突变发生率为40%~55%，EGFRex20ins突变在NSCLC中的发生率为2%~3％。
EGFR ex20ins异质性强，突变亚型繁多，且与常见EGFR突变相比，该类突变的空间位阻和药物结合口袋的尺寸减小，这不仅使EGFR-TKIs常见突变如19外显子缺失和L858R突变的靶向药与20ins难以进行有效结合，从而导致应对常见突变的EGFR- TKIs对这类患者疗效不佳，也增加了针对该靶点的临床药物开发难度。小样本或真实世界数据显示，EGFR-TKIs、免疫治疗及化疗方案均疗效有限，晚期EGFR Ex20ins患者一线接受EGFR-TKIs治疗的比例约为20%，中位PFS和OS仅为2.9个月和9.5个月，接受免疫单药治疗的比例为不足10%，中位PFS 3.1个月，OS为12.1个月；而接受铂类为基础的一线治疗比例约为60%，中位PFS 6.6个月，中位OS 17.4个月，总体上看，目前临床仍以化疗为标准方案。但即使是相对疗效较好的化疗方案， OS也仅有17.4个月，这类患者的临床治疗需求远远未被满足。
好在针对EGFR ex20ins靶向治疗的药物开发近年发展迅猛，在过去的三年里，有至少3类新药应用于临床研究，包括大分子单克隆抗体Amivantamab、多靶点酪氨酸激酶抑制剂Poziotinib和ex20ins突变选择性抑制剂Mobocertinib、DZD9008、CLN-081、JMT101等，并证明了潜在的疗效。而治疗疗效的差异与药物的结构密切相关，Amivantamab是同时靶向EGFR和c-Met的双特异性抗体，而Poziotinib则是一种泛HER抑制剂，能不可逆的阻断EGFR、HER-2、HER-4的信号转导，ex20ins选择性抑制剂又分为2类，Mobocertinib、DZD9008可同时作用于EGFR和HER-2的ex20ins突变，而CLN-081和JMT101则仅针对于EGFR ex20ins突变；2021年堪称EGFR ex20ins靶向药获批元年，美国FDA分别于当年5月、9月批准了EGFR/c-Met双特异性抗体Amivantamab 及小分子TKI药物Mobocertinib用于用于治疗含铂化疗失败的EGFR ex20ins突变局部晚期或转移性NSCLC患者。
EGFR ex20ins靶向药物如何“更上一层楼”？
EGFR Ex20ins异质性非常强，目前已经发现多达100余种不同的插入形式，最常见的突变是Asp770_Asn771ins，其次为Va1769_Asp770ins、Asp770_Asn771ins、A1a767_Va1769等，在众多的突变形式中，仅A763_Y764insFQEA是目前发现的Ex20ins突变里的敏感突变，一代及二代EGFR-TKIs对其均有效，但此种突变仅占EGFR ex20ins的6%，而其他的突变位点多对常规EGFR-TKIs治疗不敏感；随着研究的不断深入，针对EGFR ex20ins突变的治疗药物层出不穷，许多药物已经进入临床试验并取得了不错的初步疗效。
Amivantamab及Mobocertinib的获批均基于Ⅰ/Ⅱ期的研究结果，也侧面反应出目前亟待满足的临床治疗需求。从两药的Ⅰ/Ⅱ期数据来看，受试者的基线治疗特点大体相当，都在既往接受过含铂化疗，中位治疗线数均为2线，目前Amivantamab的ORR似乎略胜一筹，在Ⅰ期研究可评估疗效的82例患者中，ORR达到了40%。而MobocertinibⅠ/Ⅱ期临床研究114例受试者的ORR为28%。两药的生存及缓解时间则各有长短，Amavantamab中位缓解持续时间mDOR为11.1个月，中位无进展生存期（mPFS）为8.3个月，中位总生存期（mOS）为22.8个月。而Mobocertinib的mDOR为17.5个月，mPFS为 7.3 个月，mOS为24个月。进一步根据分子亚型的不同我们可以发现，在Amivantamab研究纳入的患者中，EGFR 外显子 20 插入突变表征在 EGFR 蛋白氨基酸767-772之间的患者占比67%，而这部分患者的ORR可达41%，而773-775之间的患者仅占10%，这类患者的ORR仅有25%，此外，在外周血中未发现ctDNA的患者比例为22%，这类患者的ORR则为39%；因此，同一药物针对不同突变亚型疗效存在差异，未来仍需进一步探索不同突变位点适合的最优药物，而ctDNA在Ex20ins突变患者中的作用，是否可以进行疗效评估和预测也需要更多的前瞻性研究进一步探索。
Poziotinib、DZD9008以及CLN-081等均在开发过程中，Poziotinib是较早探索该领域的小分子药物，但从其Ⅱ期研究ZENITH20披露数据来看，疗效未达期望，ORR仅为14.8%，并且，该药物的皮肤和胃肠道毒性发生率很高，近2/3的患者需减量治疗，严重的限制了其临床应用。而CLN-081与DZD9008两药则先后于2022年伊始获得了FDA授予的突破性疗法认定。CLN-081的Ⅰ/Ⅱ期临床研究数据在国际大会上进行过多次披露，根据2021年底12月最新披露的数据，其ORR与Amavantamab相当，在40%左右，安全性耐受性也有较好表现，常见不良反应仍然是EGFR-TKIs常见的腹泻、皮疹，但发生级别都在1-2级，在靶向EGFR的药物中，这可以说是一个令人可喜的发现，希望可以在后续披露的数据中得到保持。DZD9008 在2021年ASCO大会上也发表了其Ⅰ期研究的最新数据，在可以评估缓解的56例受试者中，最佳ORR为41.1%，确认的ORR为37.5%，DCR为85.7%；在102例可以评估安全性的受试者中最常见的不良反应与其他EGFR-TKIs大体一致为腹泻（53.9%）、皮疹（40.2%）。从目前的数据来看CLN 081与DZD9008都在疗效和安全性上都有不错的表现，并且既往EGFR-TKIs常见的皮疹及腹泻发生率、发生级别均有较为明显的降低，期望未来更多数据的披露能给临床以更多的提示。
CLN-081获“突破性疗法”认定，未来可期
从Ⅰ/Ⅱa期研究的中期数据我们看到，截至2021年12月1日， 73例既往接受含铂化疗的EGFR ex20ins突变NSCLC患者中，65%以上的患者接受过2线或2线以上的治疗，37%的患者前线接受过EGFR-TKIs治疗，超50%患者接受过免疫检查点抑制剂治疗。39例患者接受了RP2D剂量。在36例接受100mg BID可评估患者中，ORR达39%（14/36），此外1例（3%）患者PR待确认，3例（8%）患者PR尚未确认；疾病控制率（DCR）达97%（35例）。此外，不论前序接受EGFR-TKIs或免疫治疗，CLN-081均显示出优异的治疗疗效，并且在不同的亚型中均观察到了抗肿瘤活性。CLN-081起效快，86%的受试者在第一次评估即接受治疗第42天时出现肿瘤缩小。Ⅰ期阶段接受100mg BID剂量的13例患者中，中位缓解持续时间(mDOR)超15个月,中位无进展生存(mPFS)达12个月，DCR达92%，其中4例基线脑转移患者DCR达100%。
此外，EGFR ex20ins药物的安全性问题也备受瞩目。而CLN-081的临床前数据表明其对EGFR ex20ins更有亲和性，作用野生型与突变型的IC50值区隔较宽，理论上因结合野生型受体引发的不良反应发生率也会更低。而此次的数据恰好印证了这一点，共39例患者接受了RP2D剂量，最常见的治疗相关不良事件 (TRAE) 是皮疹 (72%)、腹泻 (34%)、丙氨酸转氨酶(ALT)和天门冬氨酸转氨酶(AST)升高（15%）、贫血（4%）。其中≥3级TRAE包括贫血 (3%)、ALT和 AST升高 (5%)，没有3级及以上的皮疹和腹泻发生。治疗相关减量发生率13%，治疗相关停药3%。总体来讲，CLN-081具有可接受的安全性。
基于现有的疗效和安全性数据，CLN-081开发前景值得期待。安全性允许的情况下，CLN-081在治疗线数前移或不同药物联合的可能性上均大大提高，同时我们也期待目前较好的反应率能带来更长的生存获益。此外再鼎医药与Cullinan Oncology达成独家授权，再鼎医药负责该药物在中国的开发及引入，相信未来会惠及更多的中国患者，也期待该药物Ⅱb期研究的开启。
EGFR ex20ins突变治疗任重道远，诸多问题亟待解决
一方面，目前EGFR ex20ins的检测仍存在问题。因插入形式多样繁杂，导致检出难度加大。目前最常用的方法是PCR和NGS，两者的灵敏度相仿，但PCR方法目前只能检测出已知的突变，并不能覆盖未知的位点，而NGS方法却可以同时对数亿个核苷酸序列测序，更适合异质性强的EGFR ex20ins突变检测。Foundation Medcine的数据显示相比NGS，PCR漏检了51.4%的病例。虽然NGS检测EGFR ex20ins功能更加全面，但尚无检测标准和规范。伴随Amivantamab获批，FDA批准了Guardant360 CDx液体活检作为其伴随诊断。随着NGS等检测方法的普及，伴随突变的问题也随之而来，临床上常发现如TP53的失活或其他旁路基因激活等与EGFR Ex20ins伴随存在，其中，合并TP53的发生率高达65%；在现有治疗药物的临床疗效远远不能满足人们的需求的情况下，EGFR Ex20ins患者仍需进一步探索最佳的治疗方案。希望随着靶向药物的进一步开发和检测规范，EGFR ex20ins突变患者均能提前检出，从而选择适合的药物进行治疗，延长生存。
另一方面，不论小分子靶向药还是大分子单抗，目前针对这一突变的二线治疗的单药ORR最高值浮动在40%左右，未来，联合疗法是提高这一患者群ORR的不错的探索方向，目前Amivantamab先行一步，其用于评估Amivantamab联合化疗一线治疗EGFR Exon20ins疗效的PAPILLON Ⅲ期研究仍在进行，但结果尚未披露。联合疗法的第一大考验就是单药安全性，从这一出发点来说，在开发的CLN-081 及DZD9008的探索空间似乎较大，而Mobocertinib单药21%的3级以上不良反应在此类探索中则需要更加慎重的选择联合治疗策略。此外，我们是否可以根据不同的复合突变类型，选择适合的药物，如与不同通路的抑制剂进行联合，化疗与EGFR-TKIs、化疗与抗血管生成药物、化疗与免疫药物等进行联合治疗，究竟疗效孰优孰劣，仍需未来进一步探索。
此外，耐药问题也是所有靶向药物都会面临的困境，针对EGFR ex20ins靶点的药物也不例外，但目前其耐药机制尚不明确，随着其临床的逐步应用，其耐药机制、后续治疗选择以及治疗后的复发模式等是摆在临床医生面前的复杂且棘手的难题，也是靶向药物广泛应用后，未来不容回避的难题。随着研究的进行和更多数据的公布，相信会有更多、更新的靶向EGFR ex20ins突变的药物供临床治疗选择，希望EGFR Ex20ins患者的诊疗尽快全面进入精准个体化治疗时代。
排版编辑：Frank
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