美国血液学年会（ASH）成立于1958年，是全球最大的血液病专业协会。年度ASH会议总会汇聚国际最前沿的临床研究报告，引领血液学诊断和治疗新技术的发展，促进全球血液病诊断和治疗水平的提升。第63届美国血液学年会（ASH）已于2021年12月14日顺利闭幕。在这场全球血液界规模最大的会议上，各项先进技术和重磅研究的公布让世界各地的学者们学习了血液领域最先进的进展，获益匪浅。在今年的ASH会议上，有多项关于EBV相关淋巴细胞增殖性疾病的临床研究进展。【肿瘤资讯】特邀请徐州医科大学附属医院血液科淋巴瘤诊疗中心桑威教授进行了编译和点评。
徐医附院细胞研究和转化医学中心副主任
徐医附院血液科科副主任,淋巴瘤病区主任
中华医学会血液学分会淋巴细胞疾病学组委员
中国抗癌协会淋巴瘤专委会委员
中国EBV相关疾病工作组秘书长
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会青年委员
中国抗癌协会血液肿瘤委员会慢淋工作组委员
中国抗癌协会第一届T细胞淋巴瘤工作组委员
中国老年医学会血液学分会淋巴瘤学组委员
江苏省淋巴瘤联盟副主席
江苏省医学会血液学分会淋巴瘤/骨髓瘤学组委员
江苏省“六大人才高峰”培养对象
江苏省“科教强卫工程”青年医学人才
徐州医科大学 公共卫生学院 流行病与卫生统计学在读硕士
以一作和共一作者在International Journal of Cancer、Journal of Inflammation Research、Frontiers in Oncology等杂志上发表SCI论文10篇，北大核心收录3篇，统计源期刊收录3篇
Rituximab治疗失败的EBV+ PTLD的临床特征
移植后淋巴增生性疾病（PTLD）是实体器官移植（SOT）后免疫抑制的一种罕见的侵袭性疾病。EB病毒（Epstein-Barr virus, EBV）感染B细胞的病例约占50%，这可能是移植后病毒的重新激活，也可能是EB病毒原发感染。虽然目前还没有批准用于PTLD患者（pts）的治疗方法，但指南包括将减少免疫抑制（RIS）作为初始治疗的一部分，对于早期病变的患者可能已经足够。利妥昔单抗，无论是单药治疗还是联合化疗（CT），都被用于RIS的初始治疗。SOT后EBV+PTLD的患者，采用利妥昔单抗+CT治疗方案失败，预后差，治疗选择有限。目前正在进行的临床研究正在探索创新疗法，以解决这些患者未满足的需求。本研究的目的是描述在多个国家的真实世界研究中，SOT后诊断为EBV+ PTLD且最初使用rituximab+CT治疗失败患者的特征。回顾性的收集了北美和欧盟29个中心患者的数据，采用Kaplan-Meier法估计总生存期（OS）。
研究结果
共纳入86例在SOT后伴有EBV+PTLD且利妥昔单抗联合CT治疗失败的患者；65例（75.6%）患者复发，21例（24.4%）在初治CR或PR后复发。PTLD的中位年龄为43岁（范围1~78），移植后PTLD发病的中位时间为1.7年（范围0.1~27.9）。自PTLD诊断之日起，中位随访时间为12.9个月。PTLD的组织学亚型为单一型的患者有66例（76.7%），多态性18例（20.9%），早期病变2例（2.3%）。最常见的PTLD亚型为弥漫大B细胞淋巴瘤（58，67.4%）。在86例患者中，49例（57%）接受了利妥昔单抗治疗后的CT治疗，而37例（43%）患者同时接受了利妥昔单抗治疗。总的来说，63例患者（73.3%）死亡。PTLD特异性死亡率为41（65.1%），治疗相关死亡率为10例（15.9%），器官排斥/衰竭死亡率为2例）（3.2%），其他原因导致的死亡率为7例（11.1%），未知原因导致的死亡率为3例（4.8%）。从PTLD诊断开始，中位OS为15.5个月（95% CI: 8.3~22.9），而从利妥昔单抗联合CT治疗后出现难治性或复发的早期患者开始，中位OS为4.1个月（95% CI: 1.9~8.5）。
研究结论
对于SOT后接受利妥昔单抗+CT治疗失败的EBV+PTLD患者，预后仍然较差，中位OS约为4个月，大多数患者死于PTLD及相关治疗。在这一特定人群中，对有效且耐受性良好的疗法的医疗需求仍然没有得到满足。
基于EBV病毒载量的DLBCL的临床特征和预后差异分析（GELL）
研究背景和方法
在利妥昔单抗前时代的研究发现，EBV阳性的弥漫大B细胞淋巴瘤（EBV+ DLBCL）与EBV阴性的（EBV）DLBCL病例相比，预后较差。然而，在利妥昔单抗时代很少有评估这种差异的研究。因此，本研究的目的是探索EBV+和EBV-DLBCL在现代治疗中的临床病理特征和结局。回顾性分析了2006年至2020年拉丁美洲工作组（GELL）的七个中心，18岁及以上被诊断为DLBCL的患者。主要终点总生存期（OS），定义为从诊断日期到因任何原因死亡或最后一次随访的时间。次要终点为无进展生存期（PFS），定义为从诊断到死亡、进展或最后一次随访的时间。采用Kaplan-Meier法计算OS和PFS概率，采用log-rank检验进行比较。使用Cox回归分析来评估研究结果的每个得分的比例风险比（HRs）。P<0.05具有统计学意义。
共纳入119例EBV+ DLBCL、NOS患者和122例EBV- DLBCL、NOS患者。中位诊断年龄为58岁（19~86岁），女性（53%）患者居多。大多数病例（68%）诊断时为晚期（III/IV期）。与EBV-DBCL患者相比，EBV+DLBCL患者具有更高的临床风险特征:34%的患者ECOG表现状态≥2（vs.18%，P=0.010），45%的患者R-IPI评分较差（vs .29%，P=0.03），47%的患者NCCN IPI评分高、中风险(vs .40%，P=0.002)。生发中心B细胞是两组中最常见的表型（各占46%）;非生发中心在EBV+（44%）比EBV-（34%）更常见。所有患者接受R-CHOP（95%）或R-EPOCH（5%）作为一线治疗。EBV-DLBCL的总缓解率为91%（完全缓解，CR 81%），而EBV+ DLBCL的总缓解率为74%（CR 65%，P=0.015）。中位随访时间为60个月，EBV+和EBV- DLBCL的5年OS率分别为64%和75%（P=0.062;图1）；而EBV+和EBV- DLBCL的5年PFS率分别为53%和68%（P =0.031；图1b）。单因素分析中，ECOG≥2、结外受损>1、血清乳酸脱氢酶升高、血清白蛋白<3.5 g/dL对患者的OS有统计学意义（表1）。EBV+状态、ECOG≥2、结外受损>1、血清乳酸脱氢酶升高、血清白蛋白<3.5g/dL是PFS的显著预测因子。在多变量分析中，OS或PFS无统计学意义（表1）。
研究结论
在这个拉丁美洲EBV+DLBCL患者的大队列研究中， EBV+患者的临床特征较EBV-DLBCL患者差。虽然EBV+ DLBCL患者PFS较短，但在多因素分析中，不能将EBV状态确定为生存恶化的独立危险因素。在利妥昔单抗时代，接受免疫化疗的EBV+ DLBCL、NOS患者的生存结局有了改善。有必要对DLBCL患者的前瞻性队列研究结果进行验证，并改善那些被认为具有早期死亡率和复发高风险的患者的临床决策。
基于EBV阳性DLBCL建立的独立预后模型（GELL）
研究背景和方法
Epstein - Barr病毒阳性(EBV+)弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL），非特异性（NOS）是世界卫生组织新近确认的一种疾病。EBV+ DLBCL，NOS常见于拉丁美洲国家，预后较差。目前的预后模型如国际预后指数（IPI）评分在该患者群体中具有有限的预后价值。因此，我们的目标是在拉丁美洲最大的EBV + DLBCL NOS群体患者中，评估这些模型的危险分层和提出一个新颖的预后模型。我们的新模型（Grupo de Estudio Latinomericano de Linfoproliferativos [GELL]评分）包ECOG≥2，结外受累>1，血清白蛋白<3.5g/dL，血清乳酸脱氢酶（LDH）高于正常上限，血小板与淋巴细胞比率>455。我们将上述每一项得分赋值为1，并将患者分为低风险（0分）、中风险（1~2分）和高风险（3~5分）。采用Kaplan-Meier法计算OS和PFS概率，并与log-rank检验进行比较。使用Cox回归来评估研究结果的每个得分的比例风险比（HR）。采用C指数来衡量各模型的判别性，使用交叉验证来评估模型性能。
研究结果
共纳入154例EBV+ DLBCL、NOS患者。中位诊断年龄为58岁（19~86岁），男性占比53%。所有病例均为EBER阳性。在临床上，39%的ECOG≥2，57%的人有B型症状，50%的人有结外受累，71%的人有Ann Arbor期III/IV期。51%的患者LDH水平升高，43%的患者白蛋白<3.5g/dL。在79%的患者中，采用利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和强的松（R-CHOP）作为一线治疗方案。总有效率为80%（62%完全缓解，18%部分缓解）。中位随访61个月，5年OS和PFS率分别为61%和47%。根据GELL评分，低、中、高危疾病患者的5年OS率分别为90%、59%、33%（图1A）。5年无进展生存率分别为82%、39%和23%（图2A）。表1显示了每个分数的Cox回归分析结果。与IPI、revision -IPI、National Comprehensive Cancer Network-IPI和Oyama评分相比，GELL评分对OS和PFS具有最高的区分度（图1和2）。
研究结论
本研究提出了一种新的EBV+ DLBCL（NOS）患者风险分层评分方法。与以前的评分相比，GELL评分似乎能更好地区分OS和PFS。但是本结果需要在一个独立的前瞻性队列中验证。
HDAC抑制剂联合缬更昔洛韦治疗难治复发EBV+淋巴瘤
研究背景和方法
EBV可与多种类型的淋巴瘤相关，据报道，弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）中EBV的发生率高达8-10%，外周T细胞淋巴瘤（PTCL）亚型为30~100%，移植后淋巴增生性疾病（PTLD）为80%，经典霍奇金淋巴瘤（HL）为15~30%，对预后有不良影响。Nanatinostat（Nstat）是一种I类选择性口服HDAC抑制剂，可诱导EBV+肿瘤细胞中溶解性BGLF4 EBV蛋白激酶的表达，通过磷酸化激活更昔洛韦（GCV）。这导致GCV抑制病毒和细胞DNA合成和凋亡。在此，我们报告了针对R/R EBV+淋巴瘤患者（NCT03397706）的这项探索性研究的最终结果。
研究结果
截至2021年6月18日，55名患者入选（1b期：25；2期:30）。淋巴瘤亚型包括DLBCL（n=7）、结外NK/T细胞（n=9）、PTCL（n=5）、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤（n=6）、皮肤T细胞（n=1）、HL（n=11）、其他B细胞（n=3）和免疫缺陷相关淋巴增生性疾病（IA-LPD）（n=13），包括PTLD（n=4）、HIV相关（n=5），其他[n=4：系统性红斑狼疮（SLE）（n=2），常见变量/原发性免疫缺陷（n=2）]。中位年龄为60岁（范围19~84），男/女=35/20，曾接受过治疗的中位人数为2人（范围1~11），76%曾接受过治疗≥2。既往治疗中，78%的患者对最近的既往治疗无效，84%的患者已用尽标准治疗。中心实验室检查的42例肿瘤活检中，EBER阳性率在<1%到90%之间。对于43名可评估患者（EBER-ISH+≥ 1治疗后反应评估）在所有组织学中，研究者评估的ORR和完全反应（CR）率分别为40%（17/43）和19%（8/43）。T/NK-NHL患者（n=15；均对上次治疗无效）的ORR为60%（n=9），CRs为27%（n=4）。两名PR和CR患者（ENKTL和PTCL-NOS）分别在6.7和6.6个月（m）时退出自体干细胞移植。对于DLBCL（n=6），ORR/CR为67%/33%（两种CR均为一线R-CHOP难治患者）。对于IA-LPD（n=13），ORR/CR为30%/20%（PTLD:1 CR，其他：1 CR，1 PR）。对于HL（n=10），有1个PR（4个SD）。所有受试者的平均DoR为10.4月，平均随访5.7月（范围1.9~34.1 m）。17名应答者中，有8名持续≥ 6个月。
研究结论
Nstat和VGCV联合应用耐受性良好，毒性反应可控，在R/R EBV+淋巴瘤患者中显示出良好的疗效，尤其是在难治性T/NK-NHL患者中，这是一组预后不佳的异质性侵袭性淋巴瘤，具有多种持久反应。在2期VT3996-202试验中，正在对这种治疗复发性EBV+淋巴瘤的新型联合疗法进行进一步评估。
现货型EBV-CTL治疗利妥昔单抗单药或者联合化疗治疗失败的实体器官移植/异基因造血干细胞移植后的EBV+ PTLD（ALLELE）
研究背景和方法
Tabelecleucel是一种研究性的、现成的异基因Epstein-Barr病毒（EBV）特异性T细胞免疫疗法，正在对患有严重EBV驱动疾病的患者（pts）进行研究，包括移植后淋巴增生性疾病（EBV+PTLD）。利妥昔单抗治疗失败后的中位总生存期（OS）在造血细胞移植（HCT）（SociéEBMT 2020）后的EBV+PTLD患者中短于约1.7个月，在利妥昔单抗治疗后病情复发且对化疗（CT）无反应或未接受化疗（CT）的EBV+PTLD患者中短于约3个月（Zimmerman EHA 2019）。这些糟糕的结果表明，对于这种极为罕见的严重疾病，迫切需要有效的治疗。在此，我们首次报告了关键的3期临床试验等位基因（NCT03394365）的中期疗效和安全性结果，这是一项多中心、开放的研究，在SOT或HCT后，利妥昔单抗±CT治疗EBV+PTLD的pts失败后，对他布列奈尔进行研究。主要疗效终点包括ORR、反应持续时间（DOR）、反应时间（TTR）和OS。在治疗完成或停止后，pts每3个月至24个月评估一次，此后每6个月评估一次，评估最长5年的生存状态。
研究结果
截至2021年5月，38个PTS（24个SOT，14个HCT）可通过独立肿瘤学反应裁决（IORA）进行评估，并有机会进行6个月的随访（表1）。SOT和HCT pts分别接受了2.0（1~6）和3.0（1~5）个周期的tabelecleucel治疗。在总体人群中，ORR为50%（19/38，95%CI:33.4,66.6），SOT为50.0%（12/24，95%CI:29.1,70.9），HCT为50.0%（7/14，95%CI:23.0,77.0），CR（n=5，SOT；n=5，HCT）或PR（n=7，SOT；n=2，HCT；表2）的总体反应最好。总体而言，TTR中位数为1.1个月（0.7~4.7），19名应答者中有11人的DOR持续时间>6个月，且未达到DOR中位数（表2）。总的1年生存率为61.1%（95% CI:42.9,75.0），SOT为57.4%（95% CI:35.2,74.5），HCT为66.8%（95% CI:32.4,86.6）。与无应答者相比，应答者的生存期更长，平均OS为NE（95% CI：16.4，NE），1年生存率为89.2%（95% CI：63.1，97.2）。无应答者的中位OS为5.7（95% CI：1.8,12.1）个月，1年生存率为32.4%（95% CI：12.1,54.9）（表3）。62.5%的SOT患者和57.1%的HCT患者报告了严重治疗突发性不良事件（TEAE）。在SOT和HCT患者中报告的TEAE致死率分别为16.7%和7.1%；所有致命TEAE均与研究治疗无关。
研究结论
本研究首次报告了Tabelecleucel 3期中期数据，显示了临床上有意义的结果，耐受性良好。
HLA部分匹配的EBV-CTL联合抗病毒治疗早期干预allo-HSCT后EBV初始感染的安全性和有效性研究
研究背景和方法
异基因造血干细胞移植（aHSCT）后巨细胞病毒（CMV）或EBV等病毒的再激活与非复发性死亡率增加有关，并且需要主要具有造血和肾毒性的抗病毒药物，这可能进一步损害移植结果，增加医疗成本。使用第三方病毒特异性T细胞（VST）可以有效治疗移植后复发性和难治性病毒再激活，并导致病毒免疫的快速恢复。我们调查了早期给予第三方VST和抗病毒治疗是否可以安全地增强免疫恢复，并改善aHSCT后需要治疗的初始CMV和EBV感染患者的病毒控制。
研究结果
30名aHSCT患者在抗病毒治疗开始后的中位数4天开始接受1~4次VST输注（27 CMV，3 EBV）。27名患者因血液系统恶性肿瘤接受移植，3名患者因免疫缺陷接受移植。12名患者的条件反射是清髓性的，大多数患者（22/30）接受体内T细胞去除。27例CMV血清阳性受者中有7例来自CMV血清阴性供者。共进行了41次输注，最常见的靶向抗原是通过共享的HLA分子A2和/或B7呈现的。所有输液的细胞剂量均为2×107/m2。VST产品为CD3+（中位数97.9%，范围96.2~99.4%），CD3+CD8+85.8%的中位数百分比（范围23.2~95.5%）。有一例与输液相关的不良事件，包括入院后迅速消退的发热和抗生素。总体病毒应答率为100%，完全应答率为94%（图1）。在28名获得CR（1次或2次输注后）的患者中，22名在随访期间保持病毒PCR阴性（n=8）或低于定量限（n=14）。3名患者短暂出现可量化的再激活，无需额外治疗，3名患者在首次CR后需要第二次输注。所有患者在第二次CR后PCR均为阴性。所有接受EBV PTLD治疗的3名患者均获得持续CR。输注后急性和慢性GVHD的总发生率分别为33%（10/30）和20%（6/30）分别为（IIII/IV级aGVHD 10%，重度cGVHD 7%）。VST输注与前30天内CD4+和CD8+淋巴细胞的活化和抑制性标记物表达减少，以及CD8+（以及更慢的CD4+）CD45RA-CD62L-效应记忆细胞的恢复有关。在输注后的前100天内，血液淋巴细胞的干扰素-γ反应性增加。在输注后长达6个月的时间内，检测到CMV和EBV特异性四聚体阳性T细胞，其中包含高达13%的CD8+细胞。移植后1年，非复发性死亡率为10%，累积复发率为7%，总生存率为87%。
研究结论
传统抗病毒治疗和第三方VSTs早期治疗的结合是安全的，并实现了高比率的病毒控制，没有证据表明急性或慢性移植物抗宿主病增加。1年总生存率高，非复发率和复发率低。这些令人鼓舞的结果需要在一项前瞻性随机研究中得到证实。
Allo-HSCT治疗CAEBV：一项来自日本的登记注册多中心临床研究
研究背景和方法
在2017年修订的WHO分类中，全身慢性活动性EB病毒感染（sCAEBV）被归类为T细胞或NK细胞肿瘤。尽管异基因干细胞移植（allo-HSCT）对sCAEBV有效，但由于疾病罕见，在大量病例中其效果尚待分析。为了在WHO 2017分类的定义下研究sCAEBV异基因HSCT的结果和预后因素，我们使用日本移植与细胞治疗学会（JSTCT）数据库进行了回顾性分析。
研究结果
对81例符合sCAEBV诊断标准的患者进行分析。HSCT的中位年龄为24岁，三年总生存率（3年OS）为74.0%。在74例HSCT后病毒载量评估的患者中，49例（66.2%）达到vCR。多变量cox比例风险模型显示，高龄、青少年和青年（AYA）（年龄15~39岁；n=48）和成人（年龄>40岁；n=13）是OS不良的危险因素。AYA组和成人组的危险比（HR）分别为10.14和4.63。它还表明，在HSCT（HR=4.55）处存在HLH，高sIL-2R(≥ HSCT（HR5.27）和无全身照射的条件反射（HR3.23）的中位数（691 U/mL）与生存率低相关。此外，活动性疾病和极高sIL-2R水平患者的中位生存时间(≥ 3×中位数，2073 U/mL）为0.9个月，而其他组未达到中位数。
研究结论
尽管HSCT是sCAEBV的唯一治疗方法，但对于高危病例，尤其是高sIL-2R患者，其治疗策略仍需改进。
现货型抗CD30 EBV特异性型CAR-T细胞治疗CD30阳性淋巴瘤
研究背景和方法
单个患者来源的CAR T细胞的制造成本高昂，往往不成功，耗时太长，无法惠及急性病患者，而且难以大规模用于大量患者。来自健康捐赠者的“现成”T细胞产品将提高可获得性，允许快速治疗，并降低成本。同种异体T细胞成功的主要障碍是移植物抗宿主病（GVHD）和移植物排斥反应，分别由宿主和受体同种异体反应性T细胞介导。为了解决GVHD问题，我们正在使用异基因Epstein-Barr病毒特异性T细胞（EBVST），这些细胞在300多个受体中尚未产生GVHD。为了防止移植排斥反应，我们在EBVST中表达了CD30嵌合抗原受体（CD30.CAR）。当宿主同种异体反应性T细胞遇到注入的CD30时，CD30将被上调。CAREBVSTs。因此，他们将成为CD30的目标。CAREBVSTs。CAR T细胞可以通过其嵌合受体破坏CD30+淋巴瘤细胞，而EBVST可以通过其天然TCR杀死EBV+淋巴瘤细胞。因此，一旦植入，就会储存CD30。CAR EBVST可通过其CAR和TCR分别杀死CD30+和EBV+淋巴瘤，而不会引起GVHD。
研究结果
评估储存的CD30的安全性和活性。在CAR EBVSTs中，我们使用4×107、1×108或4×108 CD30进行1期剂量递增研究，治疗多发复发（前4行治疗的中位数；范围3~5）或难治性CD30阳性淋巴瘤患者。用环磷酰胺和氟达拉滨在淋巴滤过后输注CAR EBVST。CAR EBVST通过其固有的TCR，并增强CD30+恶性肿瘤也是EBV+的患者的反应性。我们目前已经治疗了八名患者，其中两名是最高剂量的患者。这些输液耐受性良好，没有剂量限制性毒性，尤其是没有细胞因子释放综合征（CRS）或任何级别的GVHD。我们对其中七名患者进行了评估，在6周的评估中，根据Lugano标准，两名患者有完全缓解（一名如图1所示），三名患者有部分缓解（总缓解率为71%）。在外周血中检测到CD30 CAR EBVST持续1周，但没有扩张的证据。我们正在分析肿瘤样本中的CD30。并将继续评估这些反应的安全性、有效性和耐久性。
这研究结论
现货型CD30 CAR EBVST可以安全地给予同种异体受体，可以引发显著的抗肿瘤反应。
排版编辑：肿瘤资讯-Gao
苏公网安备32059002004080号
