筚路蓝缕，以启山林。自mTOR抑制剂依维莫司获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于HR+/HER2-晚期乳腺癌患者至今，已逾十年。基于其获批的关键BOLERO-2研究，依维莫司被NCCN指南推荐用于芳香化酶抑制剂（AI）治疗失败的绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌的解救治疗。其后，国内桥接研究BOLERO-5顺利开展，其研究结果助力依维莫司于2022年2月10日获国家食品药品监督管理总局（CFDA）批准新增乳腺癌适应症，与依西美坦联合用于治疗来曲唑或阿那曲唑治疗失败后HR+/HER2-晚期乳腺癌的绝经后患者。此外，近年来依维莫司用于绝经前人群的MIRACLE研究，以及多个真实世界临床研究数据不断发布，更是为依维莫司用于国内乳腺癌治疗提供了大量循证医学证据。基于此，【肿瘤资讯】特邀中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士回顾依维莫司在晚期乳腺癌领域的关键研究，梳理其研究探索脉络，以期为临床实践带来更多启迪。
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现任国家新药（抗肿瘤）临床研究中心（GCP中心）主任
国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会主任委员
国家抗肿瘤药物临床监测专家委员会主任委员兼乳腺组组长
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会名誉主任委员
中国医师协会内科医师分会副会长
北京乳腺病防治学会理事长
St.Gallen早期乳腺癌治疗国际共识专家团成员
晚期乳腺癌治疗国际共识指南（ABC consensus）专家团成员
早期乳腺癌：诊断、治疗和随访ESMO临床实践指南（ESMO-EBC指南）执笔专家
BOLERO-2研究: 开启HR+/HER2-晚期乳腺癌内分泌靶向治疗序幕
临床中，超过60%的乳腺癌为HR+亚型[1]，传统的内分泌治疗是此类患者的治疗基石，但仍有部分患者会出现内分泌耐药从而导致疾病进展。近年来，作用于PI3K-AKT-mTOR通路的新型靶向药物——依维莫司为逆转内分泌耐药带来了新的希望。
关于依维莫司的FDA注册研究BOLERO-2[2]是一项全球多中心、Ⅲ期、随机双盲对照研究（图1），旨在探索依维莫司联合依西美坦在治疗绝经后HR+/HER2-晚期、AI治疗后发生复发或进展的乳腺癌患者中的疗效及安全性。研究主要终点为无病生存期（PFS），次要终点为总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）等。中位随访18个月的疗效数据显示，在非甾体类AI治疗失败后，依维莫司联合依西美坦较单用依西美坦显著延长PFS（7.8个月vs.3.2个月，HR=0.45，90%CI 0.38~0.54）（图2）。
图1. BOLERO-2研究设计
图2. BOLERO-2研究主要终点（研究者评估的PFS）
因此，BOLERO-2研究在绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中初步证实了通过阻断PI3K-AKT-mTOR通路而克服内分泌耐药的理念，从而开启了HR+/HER2-晚期乳腺癌内分泌靶向治疗的序幕。
BOLERO-5研究：为依维莫司的乳腺癌内分泌靶向治疗增添中国人群数据
应国家药监局药审中心（CDE）要求，为进一步探索依维莫司在中国人群中的临床表现，我国开展了BOLERO-5研究[3]。该研究是一项评估依维莫司联合依西美坦治疗既往来曲唑或阿那曲唑治疗后复发的HR+/HER2-绝经后晚期乳腺癌患者的Ⅱ期试验，研究设计与BOLERO-2研究相似（图3），主要终点是研究者评估的PFS，次要终点包括BIRC评估的PFS、OS、ORR、临床获益率（CBR）、安全性及耐受性等。
BOLERO-5研究[3]纳入了159例中国患者，研究结果在2021年首次公布于欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会。其疗效数据显示，研究达到主要终点，依维莫司+依西美坦组（80例）较安慰剂+依西美坦组（79例）中位PFS显著延长了5.4 个月（7.4个月vs.2.0个月，HR=0.52，90%CI 0.38~0.71），显著降低疾病进展或死亡风险达48%（图4）。在安全性方面，依维莫司+依西美坦组和安慰剂+依西美坦组因不良事件（AEs）所致停药率分别为5.0%和3.8%，≥3级AEs发生率分别为45.0%和11.4%，未观察到新的安全性信号，与两种药物既往安全性一致。因此，BOLERO-5研究的疗效和安全性结果再一次验证了BOLERO-2研究的结果，进一步支持了依维莫司联合依西美坦在中国HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中的使用。基于BOLERO-5研究结果，依维莫司于近日成功获批乳腺癌适应症，为中国HR+HER2-晚期乳腺癌治疗又提供了一种新的手段。
图3. BOLERO-5研究设计
图4. BOLERO-5研究主要终点（研究者评估的PFS）
MIRACLE研究：力证依维莫司在绝经前HR+/HER2-晚期乳腺癌中的治疗价值
由于中国乳腺癌患者的平均发病年龄45~55岁，较西方女性年轻了10岁[4] ，因此我国乳腺癌患者具有明显的“年轻化”特征，且多为绝经前患者。当下，绝经前乳腺癌患者治疗受到了广泛关注，mTOR抑制剂依维莫司能否续写其在绝经后患者中的治疗奇迹？基于此，我院共联合了国内19家中心开展了MIRACLE研究[5]，旨在评价依维莫司治疗选择性激素受体调节剂（SERM）耐药的、绝经前HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的疗效和安全性。
MIRACLE研究[5]共入组了199例绝经前HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，这些患者为他莫昔芬（TAM）辅助治疗结束后24个月内或晚期疾病TAM治疗期间发生进展，按照1:1比例随机接受来曲唑（2.5mg/d）+戈舍瑞林（3.6mg/28d）±依维莫司（10mg/d）治疗。研究允许内分泌治疗组疾病进展患者交叉加入依维莫司组接受治疗。
该研究的主要终点为PFS，次要终点包括ORR、CBR、缓解持续时间（DoR）以及交叉患者的PFS等。其疗效结果显示，依维莫司组的中位PFS为19.2个月（95%CI 13.8~20.2个月），对照组的PFS为11.0个月（95%CI 7.3~15.7个月），降低了40%的疾病进展风险（HR=0.60，95%CI 0.42~0.86，P=0.005）（图5）；并且依维莫司联合来曲唑有较高的ORR（34.4%）和CBR（67.7%）。至此，依维莫司对内分泌耐药的绝经前HR+/HER2-乳腺癌患者中的疗效得到首次证实，该研究亦为依维莫司的乳腺癌治疗领域增添了新的证据。
图5. MIRACLE研究主要终点
真实世界研究：探究依维莫司在CDK4/6抑制剂治疗进展后的应用前景
真实世界研究与RCT互为补充，并且与之相比，真实世界研究“更接地气”，对临床决策具有重要的指导价值。随着多种CDK4/6抑制剂临床获批并在HR+HER2-乳腺癌患者的一线治疗中显示出了独特的优势，越来越多乳腺癌患者开始在前线接受CDK4/6抑制剂治疗。但是CDK4/6抑制剂联合内分泌耐药仍然不可避免，多项真实世界研究探索了mTOR抑制剂在CDK4/6抑制剂治疗失败后的临床应用，并验证了其在真实世界中的疗效。
2022年发表的一项真实世界研究[6]显示，在既往应用ET+CDK4/6抑制剂耐药后患者仍然可以从依维莫司的治疗中获益。一项中国的真实世界研究开展了关于HR+/HER2-转移性乳腺癌应用含哌柏西利方案进展后治疗的回顾性研究[7]，其结果显示，对于哌柏西利治疗进展后的患者，以HADC抑制剂为基础的治疗方案的中位PFS为2.6个月，继续接受哌柏西利治疗后中位PFS为3.1个月，而依维莫司治疗后患者中位PFS可以达到5.1个月，在众多后线治疗方案中优势更为显著。此外，一项国际性回顾性研究[8]纳入了41例平均经历过4线（71%的患者接受过化疗）晚期乳腺癌治疗的患者，疗效数据显示，在CDK4/6抑制剂palbociclib治疗进展后接受依维莫司治疗的患者中位PFS为4.2个月（95%CI 3.2~6.2），中位OS为18.7个月（95%CI 9.5~NR）（图6），ORR和CBR均为17.1%。以上研究均表明，依维莫司在CDK4/6抑制剂治疗进展后的患者中仍然能够产生PFS获益，这为接受CDK4/6抑制剂治疗失败后的患者带来了新的希望。
图6. Kaplan-Meier评估的PFS和OS获益
小结
从BOLERO-2研究、BOLERO-5研究，再到MIRACLE研究，mTOR抑制剂依维莫司从国际迈向国内，走过了一段非凡之旅。在临床可及后，大量真实世界研究亦累积了临床用药经验和数据，并且在临床实践中检验了其疗效、耐受性、依从性及不良反应，充分展现了依维莫司在乳腺癌中的治疗价值。令人欣喜的是，2022年2月10日，依维莫司的乳腺癌适应症已在中国获批，这无疑为中国乳腺癌患者带来了福音！新年新生新征程，让我们共同期待mTOR抑制剂依维莫司为更多中国乳腺癌患者带来获益。
MCC号AFI2202621有效期2023-02-14，资料过期，视同作废。
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[2] Yardley DA, Noguchi S, Pritchard KI, et al. Everolimus plus exemestane in postmenopausal patients with HR(+) breast cancer: BOLERO-2 final progression-free survival analysis. Adv Ther. 2013 Oct;30(10):870-84.
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[4] Chen W, Zheng R, Baade PD, et al. Cancer statistics in China, 2015. CA Cancer J Clin. 2016 Mar-Apr;66(2):115-32.
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