随着第二代测序技术（NGS）的广泛应用，越来越多的驱动基因被发现，针对ROS1、MET、RET、KRAS、HER2和BRAF等靶点药物进入临床，且已有部分获得相应适应症。然而作为非小细胞肺癌（NSCLC）中占比不高的新兴靶点，针对这些靶点治疗的排兵布阵，使患者生存获益最大化仍不够充分。
与此同时，免疫检查点抑制剂（ICIs）彻底改变了III期和IV期NSCLC的治疗格局。KEYNOTE-024研究[1]确立了单药ICIs在PD-L1表达≥50%患者中的一线治疗地位；PACIFIC研究[2]开启了III期NSCLC放化疗后免疫巩固治疗时代；KEYNOTE-042研究[3]进一步将ICIs单药一线治疗标准扩大至PD-L1表达≥1%；KEYNOTE-189[4]和KEYNOTE-407研究[5]表明无论PD-L1表达水平，ICIs联合化疗均可带来获益。免疫治疗在驱动基因阳性患者治疗过程中起到什么样的角色？
一方面，不同驱动基因对免疫治疗的响应并不相同，优先靶向还是优先免疫仍存在争议；另一方面，近来不断有研究[6-9]指出，免疫和靶向的“排兵布阵”与严重不良反应的发生率有关，序贯的顺序、间隔都需要认真考量。为了帮助广大临床医生更好地诊治驱动基因阳性NSCLC患者，针对目前存在的争议问题，对现有相关研究数据做一定梳理，如有不足欢迎指正。
“驱动基因”不能一概而论
将所有驱动基因变异的NSCLC归为一类，用以指导临床，根据已有研究结果似乎并不可行。多中心回顾性IMMUNOTARGET研究[10]纳入551例驱动基因阳性NSCLC患者，94.6%的患者在TKI或化疗进展后接受单药ICIs治疗，结果显示，KRAS、MET、BRAF突变ICIs治疗的生存获益似乎高于EGFR、ALK、RET、ROS1。
图1：IMMUNOTARGET研究数据
（1）EGFR、ALK、ROS1、RET
早期研究[6,11-16]中，单药ICIs或联合TKIs用于EGFR/ALK阳性NCLC均收效甚微。尽管IMpower150研究[17]的EGFR/ALK突变亚组分析表明化疗+贝伐珠单抗+阿替利珠单抗优于化疗+贝伐珠单抗，证据级别有限，且EGFR和ALK的数据混杂，疗效和安全性与EGFR/ALK TKI相差甚远。对于ROS1目前尚缺乏疗效数据，IMMUNOTARGET研究[5]中6例ROS1阳性患者ORR为17%，PFS未报道，中位OS为18.4个月，并不乐观。
IMMUNOTARGET研究[10]中16例RET重排患者的ORR为6%，中位PFS为2.1个月（95%CI 1.3-4.7），中位OS为21.3个月（95%CI 3.8-28）。多中心回顾性GFPC01-2018研究[18]纳入9例RET重排患者，ORR为37.5%，中位PFS为7.6个月，但该研究中较高的ORR可能与接受免疫治疗时患者体能状态较好有关。最近，高选择性RET抑制剂selpercatinib和普拉替尼相继被FDA批准用于RET融合阳性NSCLC。特别是普拉替尼已经目前国内可及，在经铂类化疗人群ORR 62%，中位PFS 16.5个月，一线治疗ORR 88%,鉴于TKIs令人惊艳的有效率，研究ICIs对这一群体的疗效以确定治疗优先级显得格外重要。
（2）KRAS、BRAF、MET、HER2
ICIs治疗KRAS突变的疗效不差于野生型NSCLC[19,20]，同时在BRAF、MET、HER2突变中也表现出一定疗效[10,18]。在驱动基因阳性NSCLC中，PD-L1表达水平并不是预测ICIs疗效的可靠指标，因为这些肺癌的PD-L1表达水平往往很高，但肿瘤内缺乏免疫细胞浸润。一般认为，不吸烟或少量吸烟的肺癌与低TMB相关，导致免疫原性的新生抗原缺乏，从而形成肿瘤内的非炎性微环境。这可能解释了KRAS、BRAF、MET突变接受ICIs治疗疗效相对更好的原因，已有数据表明吸烟与免疫治疗疗效更好有关，而KRAS、BRAF、MET突变患者吸烟比例更高[21]。
然而，ICIs对携带不同共突变的KRAS阳性NSCLC的疗效并不一致。与KRAS-TP53共突变患者相比，KRAS-STK11共突变患者的ORR、PFS和OS显著降低[22]。随着TKIs的开发，KRAS突变的治疗可能需要更加精准化。
（3）小结
2021年NCCN指南[23]指出：存在可预测无法获益的癌基因（例如，EGFR敏感突变、ALK重排、RET重排）可能是PD-1/PD-L1抑制剂一线治疗的禁忌症；同时指出，不论PD-L1表达水平如何，EGFR、ALK、RET阳性NSCLC在ICIs单药二线治疗效果不佳。
总而言之，不同的驱动基因阳性NSCLC并不能等同，甚至同一个驱动基因内部也存在区别。随着精准医学的发展，这种异质性应当被进一步研究。就当下而言，EGFR、ALK、ROS1、RET突变推荐优先TKIs治疗，而其他突变的患者在考虑优先治疗方案时，还应当考虑一个日渐凸显的问题——ICIs序贯TKIs的严重不良反应风险。
驱动基因阳性人群需警惕严重不良反应
对于KRAS、BRAF、MET突变NSCLC，由于TKIs和ICIs均显示出一定疗效，需要考虑到治疗失败时TKIs和ICIs交叉治疗的情况。尽管不是全部，但大多数情况下，ICIs联合TKIs的严重不良反应风险增加，或者导致一些研究早期中止[24]。相较之下，TKIs耐药后的ICIs治疗目前已有诸多新的尝试，也取得了不错的结果，例如2021年欧洲肿瘤内科学年会（ESMO）报道了信迪利单抗联合贝伐珠单抗及化疗用于EGFR-TKI治疗失败的EGFR突变非鳞状NSCLC的ORIENT-31研究的第一次中期分析结果[25]，免疫治疗显著延长了PFS，且安全性可靠。
表1：ICIs联合TKIs的安全性[24]
近来不断有研究指出，ICIs序贯TKIs可能导致严重不良反应风险显著升高。一项回顾性研究[7]分析了ICIs序贯奥希替尼的安全性，结果15%（6/41）的患者发生了严重的免疫相关不良反应（irAE）。并且，严重irAE的发生率与ICIs和TKIs的间隔时间有关，分别为24%（5/21）（距最后一剂ICIs＜3个月）、13%（1/8）（＞3-12个月）和0%（0/12）（＞12个月）。然而，在奥希替尼序贯ICIs或ICIs序贯其他EGFR-TKIs时并未发现严重irAE。
另一项评估纳武利尤单抗和EGFR-TKI序贯或联合治疗的研究[8]中，25.7%（18/70）（95%CI 16.0-37.6）的患者发生ILD，纳武利尤单抗治疗的患者发生ILD的OR值（OR=5.09，95%CI 2.87-9.03）高于未接受纳武利尤单抗治疗的患者（OR=1.22，95%CI 1.00-1.47），但研究并未报道使用了哪些EGFR-TKI。
此外，一项回顾性研究[9]纳入453例使用克唑替尼治疗的ALK、ROS1或MET突变患者，其中11例患者此前进行了ICIs治疗。研究显示，ICIs序贯克唑替尼的肝毒性发生率显著高于单独使用克唑替尼，包括3级或4级ALT升高（45.5% vs 8.1%）和3级或4级AST升高（36.4% vs 3.4%）。
基于一系列研究的类似结果，2021年NCCN指南[23]指出“对于接受一线ICI±化疗的患者，肿瘤科医生在将ICI与奥希替尼联合应用时，应了解ICI的半衰期较长及其可能产生的不利影响”。
ICIs和TKIs之间可能存在协同作用，从而增加严重不良反应的发生率，但具体机制尚不清楚。TKIs序贯ICIs通常是安全的，并且ICIs序贯TKIs的严重irAE风险与间隔时间有关，这可能是因为ICIs的半衰期比TKIs要长得多[24]。总的来说，目前还无法得出明确的结论，但提示在治疗相关患者时应提高警惕。考虑后线治疗的需要，优先TKIs，后线耐药后序贯ICIs可能更为安全。
专家点评
复旦大学附属中山医院呼吸科、上海市呼吸病研究所
美国胸科医师学院ACCP委员(FCCP)
中国医师协会呼吸医师分会肺癌专业委员会 委员、秘书
中华医学会呼吸病分会肺癌专业委员会 委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)免疫治疗专家委员会 委员
中国肺癌防治联盟免疫治疗委员会 副主委
中国抗癌协会化疗专业委员会 委员
上海市抗癌协会肿瘤呼吸内镜学专业委员会 常委
上海市抗癌协会肺癌分子靶向与免疫治疗专业委员会 常委
上海市抗癌协会脑转移瘤专业委员会 常委
上海市医师协会呼吸病学专科分会肺癌学组 委员
专业方向肺癌筛查、晚期肺癌个体化综合治疗和靶向免疫治疗、呼吸内镜技术
半数以上的NSCLC具有驱动基因[26]，特异性抑制驱动基因的靶向治疗可显著改善患者生存，这已是不争的事实。随着基因检测技术和新药研发的进步、临床相关研究的深入，未来受益于靶向治疗的患者比例将会逐渐扩大，许多靶向罕见突变的新型药物也已是触手可及，在可预见的未来，患者将会有更多治疗选择。以发生率仅为1～2% 的RET融合为例，2021年CSCO指南[27]将RET融合检测由II级推荐上升为I级推荐，与EGFR/ALK/ROS1同列，是因为RET抑制剂普拉替尼已被NMPA批准上市。
但如何优化治疗策略，克服肿瘤进化与异质性和靶向药物耐药是目前临床上亟待克服的难题。
免疫治疗和靶向治疗都是临床医生对抗肿瘤的利器。目前免疫治疗在驱动基因野生型晚期NSCLC初始治疗中的地位是无可撼动的，但在驱动基因阳性NSCLC中的疗效不一。
在“排兵布阵”的时候，需要从肿瘤分子分型、肿瘤免疫微环境、靶向药物的临床疗效、可及性、安全性、前期治疗选择和疗效等多维度综合权衡考量。
不同驱动基因的驱动性、相应靶向药物的疗效、肿瘤免疫微环境等有差异，因此对驱动基因阳性NSCLC的初始治疗选择需要区别对待。
具有EGFR19缺失和L858R突变、ALK、ROS-1、RET、MET14跳突的晚期NSCLC靶向先行是目前国际上共识。
具有其他驱动基因的NSCLC，由于靶向药物疗效并无令人惊艳的巨大突破或药物可及性等因素，初始治疗选择的时候必须要从全程管理的角度统筹规划。虽然目前尚无法得知ICIs序贯TKIs的irAE风险是特定药物方案引起，还是药物类别组合导致，临床还需慎重考虑一线药物组合方案，并在治疗过程中密切监测不良反应。目前也有将免疫联合化疗与TKI药物一线治疗进行头对头比较的临床研究正在开展。
EGFR-TKI耐药后NSCLC接受PD-1抑制剂联合抗VEGF单抗联合化疗的重拳出击方案完胜单纯化疗，这是由ORIENT-31研究[25]告诉我们的，也已向CDE递交上市申请。 但这一组合方案是否适合所有EGFR- TKI耐药患者、能否外推至其他驱动基因阳性患者、如何管理AE等，这些还需要深入探讨。
总之，驱动基因阳性非小细胞肺癌既应重视TKIs治疗的机会，也要把握免疫治疗的时机。我们期待更多驱动基因阳性NSCLC不同设计的临床研究结果公布，丰富驱动基因阳性NSCLC患者的精细化分层分阶段全局管理。
[1] Reck M, Rodriguez-Abreu D, et al. N Engl J Med, 2016, 375(19): 1823-1833.
[2] Antonia SJ, Villegas A, et al. New England Journal of Medicine 2017;377(20):1919–1929.
[3] Mok TSK, Wu YL, et al. Lancet. 2019 May 4;393(10183):1819-1830.
[4] Garassino MC, Gadgeel S, et al. Lancet Oncol. 2020 Mar;21(3):387-397.
[5] Paz-Ares L, Luft A, et al. N Engl J Med, 2018, 379(21): 2040-2051.
[6] Oxnard GR, Yang JC, et al. TATTON: a multi-arm, phase Ib trial of osimertinib combined with selumetinib, savolitinib, or durvalumab in EGFR-mutant lung cancer. Ann Oncol. 2020 Apr;31(4):507-516.
[7] Schoenfeld AJ, Arbour KC, et al. Severe immune-related adverse events are common with sequential PD-(L)1 blockade and osimertinib. Ann Oncol. 2019 May 1;30(5):839-844.
[8] Oshima Y, Tanimoto T, Yuji K, Tojo A. EGFR-TKI-Associated Interstitial Pneumonitis in Nivolumab-Treated Patients With Non-Small Cell Lung Cancer. JAMA Oncol. 2018 Aug 1;4(8):1112-1115.
[9] Lin JJ, Chin E, Yeap BY, et al. Increased Hepatotoxicity Associated with Sequential Immune Checkpoint Inhibitor and Crizotinib Therapy in Patients with Non-Small Cell Lung Cancer. J Thorac Oncol. 2019 Jan;14(1):135-140.
[10] Mazieres J, Drilon A, et al. Immune checkpoint inhibitors for patients with advanced lung cancer and oncogenic driver alterations: results from the IMMUNOTARGET registry. Ann Oncol. 2019 Aug 1;30(8):1321-1328.
[11] Lee CK, Man J, et al. Checkpoint Inhibitors in Metastatic EGFR-Mutated Non-Small Cell Lung Cancer-A Meta-Analysis. J Thorac Oncol 2017;12:403-7.
[12] Gainor JF, Shaw AT, et al. EGFR Mutations and ALK Rearrangements Are Associated with Low Response Rates to PD-1 Pathway Blockade in Non-Small Cell Lung Cancer: A Retrospective Anal-ysis. Clin Cancer Res 2016;22:4585-93.
[13] Yang JC, Gadgeel SM, et al. Pembrolizumab in Combination With Erlotinib or Gefitinib as First-Line Therapy for Advanced NSCLC With Sensitizing EGFR Mutation. J Thorac Oncol 2019;14:553-9.
[14] Shaw AT, Lee SH, Ramalingam SS, et al. Avelumab (anti-PD-L1) in combination with crizotinib or lorla-tinib in patients with previously treated advanced NSCLC: Phase 1b results from JAVELIN Lung 101. J Clin Oncol 2018;36:9008.
[15] Kim DW, Gadgeel SM, et al. Safety and clinical activity results from a phase Ib study of alectinib plus atezolizumab in ALK+ advanced NSCLC （aNSCLC）. J Clin Oncol 2018;36:9009.
[16] Garassino MC, Cho BC, et al. Durvalumab as third-line or latertreatment for advanced non-small-cell lung cancer (ATLANTIC): an open-label, single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol 2018;19:521-36.
[17] Rebuzzi SE, Facchinetti F, Tiseo M. Anti-angiogenesis boosts chemo-immunotherapy in patients with EGFR mutations or baseline liver metastases: insights from IMpower150 study. Transl Cancer Res 2019;8:S612-7.
[18] Guisier F, Dubos-Arvis C, et al. Efficacy and Safety of Anti-PD-1 Immunotherapy in Patients With Advanced NSCLC With BRAF, HER2, or MET Mutations or RET Translocation: GFPC 01-2018. J Thorac Oncol. 2020 Apr;15(4):628-636.
[19] Lee CK, Man J, et al. Clinical and Molecular Characteristics Associated With Survival Among Patients Treated With Checkpoint Inhibitors for Advanced NonSmall Cell Lung Carcinoma: A Sys-tematic Review and Meta-analysis. JAMA Oncol 2018;4:210-6.
[20] Jeanson A, Tomasini P, Souquet-Bressand M, et al. Efficacy of Immune Checkpoint Inhibitors in KRAS-Mutant NonSmall Cell Lung Cancer (NSCLC). J Thorac Oncol 2019;14:1095-101.
[21] Addeo A, Passaro A, et al. Immunotherapy in non-small cell lung cancer harbouring driver mutations. Cancer Treat Rev. 2021 May;96:102179.
[22] Skoulidis F, Goldberg ME, et al. STK11/LKB1 mutations and PD-1 inhibitor resistance KRAS-mutant lung adenocarcinoma. Cancer Discov 2018;8:822-35.
[23] 2021NCCN非小细胞肺癌指南V7版
[24] Adderley H, Blackhall FH, Lindsay CR. Toxicity with small molecule and immunotherapy combinations in non-small cell lung cancer. Cancer Immunol Immunother. 2021 Mar;70(3):589-595.
[25] Lu S, Wu L, et al. VP9-2021: ORIENT-31: Phase III study of sintilimab with or without IBI305 plus chemotherapy in patients with EGFR mutated nonsquamous NSCLC who progressed after EGFR-TKI therapy[J]. Annals of Oncology, 2022, 33(1): 112-113.
[26] Pao W, Girard N. New driver mutations in non-small-cell lung cancer. Lancet Oncol. 2011 Feb;12(2):175-80.
[27] CSCO非小细胞肺癌诊疗指南（2021版）
排版编辑：Alissa
苏公网安备32059002004080号
