混合型肝细胞-胆管细胞癌是原发性肝癌中一种少见的类型，以组织中兼具肝细胞肝癌（HCC）和胆管细胞癌（ICC）的成分为主要特征。其肿瘤相关微环境、基因、蛋白、信号通路等不同于HCC，且预后较HCC更差。本文介绍的这例肝癌患者，二次手术复发后病理类型为肝细胞-胆管细胞混合型肝癌，一线治疗进展后，采用瑞戈非尼+PD-1抑制剂+化疗的二线个体化治疗策略，为患者带来8个月的无进展生存（PFS）和良好生存获益。
徐州市中心医院
江苏省转化医学专业委员会委员，江苏省区域与移植免疫专业委员会委员。
专长：对于头颈部、乳腺及腹部肿瘤的外科治疗有较多经验。
病例讲课视频
患者基本信息
现病史：患者为青年男性，因“肝占位”而于2013年2月8日于我院全身麻醉下行“左半肝切除术+肝动脉结扎置泵术”，术后病理示：原发性肝细胞肝癌。术后予其肝动脉泵入化疗6周期（替加氟1.0+顺铂20mg d1～5，超液化碘油10ml d6），“超液化碘油”10ml单药栓塞治疗3周期。既往史：慢性乙型肝炎病史，2013年开始口服恩替卡韦。2020年1月徐州市传染病院行CT检查，提示肝右叶占位，考虑肝癌术后复发。
入院检查：体格检查示，体温（T）：36.6℃，心跳（P）：70bpm，呼吸（R）：20次/分，血压（BP）：120/80mmHg。神志清，精神可，心率70bpm，律齐，未闻及杂音。两肺呼吸音略粗，未闻及明显干湿罗音，腹软，无压痛，肝脾肋下未触及。双下肢不肿。辅助检查显示，白细胞计数8.25×109/L，肝肾功能正常；癌胚抗原（CEA）2.38ng/mL，甲胎蛋白（AFP）145ng/ml，CA199 11.17U/mL；超声心动图检查未见明显异常；肺功能正常。
术前影像学检查MR：2020年1月18日，上腹部MR增强显示，肝脏术后，肝左叶缺如，残肝实质反相位密度减低，肝右叶见类圆形稍长T1长T2信号影，边界尚清，大小约45mm×37mm，DWI呈高信号，增强扫描边缘强化，肝胆特异期呈低信号（图1）。
图1. 2020年1月18日腹部MR
术前影像学检查CT： 2020年1月28日CT检查，肝右叶Ⅴ段见类圆形稍低密度影，增强扫描边缘强化，范围约46mm×36mm（图2）。
图2. 2020年1月28日CT
手术治疗
术后病理：2020年1月30日全身麻醉下行“肝右叶部分切除术+胆囊切除术+肝门部淋巴结清扫术”，手术过程顺利，手术病理报告：肝右叶低分化癌，倾向混合型肝细胞-胆管细胞癌，胆囊慢性炎，肝门部淋巴结未及转移。免疫组化： AFP+，Hep-，CK19+，Ki67+40%，CD34+。基因检查：PD-L1蛋白表达≥1%。
术后影像学复查MR：2020年4月29日MR检查提示，肝癌术后，肝左叶部分缺如，术区及肝右叶可见条片状、斑片状异常信号影，动脉期呈絮状轻度强化，静脉及延迟期强化减低，肝胆特异期强化减低（图3）。
图3. 2020年4月29日MR
2020年4月29日患者复查肿瘤标志物示：AFP＞300↑ng/ml，上腹部MR增强：肝癌术后改变术区及肝右叶异常信号灶，倾向复发可能。
一线治疗——仑伐替尼联合PD-1
2020年4月30日予患者PD-1联合靶向治疗12周期（PD-1+仑伐替尼)。
第一次疗效评估：2020年6月26日行MR检查示，肝癌术后改变，术区及肝右叶异常信号灶，倾向复发可能，较2020年4月29日片增大、增多，建议复查。门静脉右支显示欠清，肝右叶信号欠均匀（图4）。肿瘤标志物AFP为475ng/ml。
图4. 2020年6月26日MR
第二次疗效评估：2020年8月25日行MR检查示，肝癌术后改变，术区及肝右叶异常信号灶，倾向复发可能，较2020年6月26日片肝门区病变范围减小（图5）。疗效评估为部分缓解（PR）。肿瘤标志物AFP较前降低至155ng/ml。
图5. 2020年8月25日MR
第三次疗效评估：2020年10月23日行MR检查示，肝癌术后改变，术区及肝右叶异常信号灶，倾向复发可能，较2020年8月25日片部分病变稍增大（图6）。疗效评估为疾病进展（PD）。肿瘤标志物AFP为760ng/ml。
图6. 2020年10月23日MR
第四次疗效评估：2020年12月6日行MR检查示，肝癌术后改变，术区及肝右叶多发占位，较前2020年10月23日增大（图7）。肿瘤标志物AFP为1187ng/ml。
图7. 2020年12月6日MR
二线治疗——瑞戈非尼+PD-1抑制剂+化疗
由于疾病进展，二线治疗给予瑞戈非尼+PD-1抑制剂（卡瑞利珠单抗）+静脉化疗（吉西他滨+洛铂）治疗。
第五次疗效评估：2021年2月22日行MR检查示，肝癌术后改变，术区及肝右叶多发占位，较前2020年12月6日片范围变化不著，动脉期强化减轻（图8）。2021年1月18日和2021年2月22日肿瘤标志物AFP分别为1654ng/ml和1600ng/ml。
图8.2021年2月22日MR
第六次疗效评估：2021年5月25日行MR检查示，肝癌术后改变，术区及肝右叶多发占位，较前2021年2月22日片范围变化不著（图9）。2021年4月22日和2021年5月25日肿瘤标志物AFP分别为1220ng/ml和2020ng/ml。
图9.2021年5月25日MR
第七次疗效评估：2021年8月25日行MR检查示，肝癌术后改变，术区及肝右叶多发占位，较前2021年5月25日病灶增大（图10）。肿瘤标志物AFP为4498ng/ml。
图10. 2021年8月25日MR
后续治疗：患者因个人原因，自2021年6月未继续使用吉西他滨+洛铂方案化疗，此后靶向联合PD-1抑制剂治疗（瑞戈非尼120mg+PD-1抑制剂）。2021年8月复查MR提示肿瘤进展，自行联系上海仁济医院行肝肿瘤射频治疗。
治疗经过：
主任医师，教授
江苏省徐州市中心医院肿瘤外科付主任，一病区主任。
中国肿瘤临床学会（csco）大肠癌专业委员会委员
中国中药协会肿瘤药物研究专业委员会常委
华东地区肝癌综合诊疗协作组常委
江苏省抗癌协会胃肠肿瘤专业组委员
徐州市肿瘤学会肝胆肿瘤专业委员会常委
从事肿瘤外科专业三十余年，积累了丰富的临床经验。擅长肝胆胰及胃肠道肿瘤的手术和综合治疗，对于晚期肝癌、大肠癌的外科及各种综合治疗有一定的研究和治疗体会。
病例点评视频
这是一例治疗过程较为完整、规范的肝癌病例。患者经历了2次手术以及术后肝动脉化疗。二次复发后接受了仑伐替尼+PD-1抑制剂、瑞戈非尼+PD-1抑制剂+化疗的一、二线治疗以及射频消融局部治疗。目前患者仍在存活中。以上治疗为患者带来了获益，延长了生存。尤其是应用瑞戈非尼治疗后，患者的PFS达到8个月，说明瑞戈非尼在晚期肝癌二线治疗中，可使患者明显受益。
该病例有以下几点值得我们思考。第一，此患者肿瘤复发后的病理类型为肝细胞-胆管细胞混合型肝癌，因此在具体的治疗过程中，我们既遵循肝癌诊疗规范和指南的要求[1-3]，应用了一线、二线的治疗，同时又考虑到患者为混合型肝癌的具体情况，增加了化疗。该治疗策略为患者带来了生存获益。这提示我们在临床工作中，既应严格遵循指南要求，也需根据患者具体情况，按照循证医学证据选择必要的个体化治疗方案。第二，此患者虽然经历了多线治疗，但其病灶仍在缓慢进展中，目前尚无针对晚期混合型肝癌治疗的规范和指南。因此，作为肿瘤科医生，我们任重而道远，希望在将来能有更多关于晚期混合型肝癌的临床试验结果和数据发布，使此类患者获得更好、更长的生存。
[1]中华人民共和国国家卫生健康委员会. 原发性肝癌诊疗规范（2019 年版）.
[2]中国临床肿瘤学会（CSCO）原发性肝癌诊疗指南（2020版）.
[3] NCCN Guidelines. Hepatobiliary Cancers, Version 4.2021.
排版编辑：H.K
苏公网安备32059002004080号
