胃肠道肿瘤界的开年大戏——2022年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO-GI）已于美国东部时间1月20日拉开大幕，历时3天。中国专家主导或参与的研究有多项入选口头报告或壁报展示。【肿瘤资讯】精选结直肠癌领域的中国壁报，与读者分享。
替雷利珠单抗单药用于经治局部晚期不可切除/转移性MSI-H/dMMR实体瘤：结直肠癌ORR 39.1%[1]
第一作者：李健 北京大学肿瘤医院
通讯作者：沈琳 北京大学肿瘤医院
这是一项Ⅱ期多中心临床研究，前期发表的初步结果显示替雷利珠单抗用于MSI-H/dMMR实体瘤客观缓解率（ORR）相当不错，本次报道的是更新结果。研究纳入的是既往接受过治疗的、局部晚期不可切除或转移性的、组织学证实的MSI-H/dMMR实体瘤，ECOG PS≤1。替雷利珠单抗200mg IV q3w直到疾病进展、出现不可接受的毒性或退组。主要终点是IRC评估的ORR（RECIST v1.1）。2018年9月至2021年7月，共入组80例患者，75例纳入疗效分析集（接受过任何剂次的替雷利珠单抗且基线时有可测量病灶）。在这个更新的疗效分析集中，中位随访15.2个月时，所有肿瘤类型的ORR为46.7%（35/75），其中完全缓解（CR）5例，部分缓解（PR）30例。ORR在结直肠癌患者为39.1%（18/46）、胃/胃食管结合部癌患者55.6%（5/9）、其他患者60.0%（12/20）。中位缓解持续时间（DoR）未达到，中位至缓解时间（TT）11.9周，疾病控制率（DCR）72.0%。中位PFS和OS均未达到。PD-L1表达与临床疗效之间无明显相关性。≥3级治疗期间不良事件发生率（TEAE）48.8%，最常见的为贫血（10.0%）。免疫介导的≥3级TEAE发生率为8.8%。更长时间的随访进一步证实了替雷利珠单抗对MSI-H/dMMR实体瘤患者有临床意义的ORR且耐受性良好，支持替雷利珠单抗作为该患者群体的一种新的治疗选择。
mXELIRI+贝伐珠单抗一线治疗转移性结直肠癌，疗效有前景且可被良好耐受[2]
第一作者：孙永琨 中国医学科学院肿瘤医院
通讯作者：周爱萍 中国医学科学院肿瘤医院
这是一项多中心、随机对照、非劣效性研究，旨在探讨mXELIRI方案对晚期结直肠癌一线治疗的疗效、安全性和合适剂量。研究者根据肿瘤位置（左侧或右侧）进行了患者分层。治疗方案为：mXELIRI+贝伐珠单抗组第1天静脉注射伊立替康（减量，150mg/m2）和贝伐珠单抗（5mg/kg），第1~10天/q14天口服卡培他滨（2000mg/m2/天）；FOLFIRI+贝伐珠单抗组第1天静脉注射伊立替康（180mg/m2）、亚叶酸钙（400mg/m2）、5-Fu（400mg/m2）bolus、贝伐珠单抗（5mg/kg），随后46小时连续输注5-Fu（2400mg/m2）/q14天。主要终点为12个月时的无进展生存率（PFSR12m）。2018年5月至2021年4月，共142例患者被随机分配到mXELIRI+贝伐珠单抗组（n=76）或FOLIRI+贝伐珠单抗（n=66）组。mXELIRI+贝伐珠单抗组中70例患者可评估，ORR为60.0%；FOLFIRI+贝伐珠单抗组57例可评估，ORR为63.2%。两组的PFSR12m分别为32.3%和21.3%，中位PFS分别为9.72个月和8.77个月。安全性方面，恶心、呕吐、腹泻、骨髓抑制和肝功能异常等不良事件均无统计学差异。mXELIRI+Bev组记录了10例严重不良事件，其中肠梗阻8例，肠穿孔1例，静脉血栓形成1例。FOLIRI+Bev组分别有1例患者出现肠梗阻、静脉血栓形成和肺血栓形成。这项单中心的研究中，改良的双周XELIRI加贝伐珠单抗方案显示出有希望的疗效且可被良好耐受。
HER2-FUSCC-G研究：吡咯替尼联合曲妥珠单抗治疗难治性HER2阳性转移性结直肠癌，RAS野生型患者有获益[3]
第一作者：李文华 复旦大学附属肿瘤医院
通讯作者：朱晓东 复旦大学附属肿瘤医院
HER2-FUSCC-G是一项正在进行的、开放标签、非随机、Ⅱa期研究，入组标准化疗难性的HER2阳性转移性结直肠癌患者，给予曲妥珠单抗负荷剂量8mg/kg，然后6mg/kg q3w，口服吡咯替尼400mg，直到病情进展。主要终点为客观缓解率（ORR）。2020年1月至2021年6月，共纳入11例患者。全人群中ORR为45.5%，RAS野生型患者中ORR为55.6%。中位随访时间为17.73个月，中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）分别为7.80个月和14.97个月。与KRAS突变组相比，KRAS野生型组患者生存期延长（PFS：9.97个月 vs 7.73个月，P=0.19；OS为20.67个月 vs 12.43个月，P=0.021)。11例患者中有9例（81.8%）报告了≥1级治疗期间不良事件（TATE），4例（36.4%）报告了3/4级TATE。曲妥珠单抗联合吡罗替尼治疗RAS野生型HER2阳性转移性结直肠癌，显示出良好的抗肿瘤反应及长期生存获益。
真实世界回顾性分析：中国老年转移性结直肠癌患者也可受益于瑞戈非尼联合PD-1抑制剂治疗[4]
第一作者：陈贝贝 河南省肿瘤医院
通讯作者：陈小兵 河南省肿瘤医院
该研究是对真实世界病例的回顾性分析。研究者对2019年1月至2021年1月在河南省肿瘤医院接受瑞戈非尼联合PD-1抑制剂治疗的晚期结直肠癌患了进行了回顾性分析，纳入≥60岁的患者。中位随访16.2个月，共24例患者的数据进行最终分析。中位年龄68岁，62.5%为女性。中位总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）分别为15.03个月和4.0个月。客观缓解（ORR）率8.3%（2/24），均为部分缓解（PR）；15/24获得稳定疾病（SD）；疾病控制率70.8%（17/24）。与最终每日剂量<120mg组相比，≥120mg患者的PFS有更好的趋势（3.5个月 vs 10.0个月）。与女性相比，男性的中位OS有更长的趋势（20.2个月 vs 13.2个月）。既往接受过瑞戈非尼治疗的患者比未接受过该药治疗的患者中位OS更长（20.2个月 vs 13.2个月）。这表明，中国老年晚期结直肠癌患者也可以受益于瑞戈非尼联合PD-1抑制剂治疗。
SONCAR研究：4个周期的CapOX联合放疗用于局部晚期直肠癌显著增加pCR[5]
通讯作者：卢震海 中山大学附属肿瘤医院
这是一项前瞻性的单中心、开放标签、随机对照、Ⅲ期临床研究，旨在探讨与标准治疗（nCRT）相比，诱导化疗（CapOX）、2周期的CapOX联合标准放疗（Oxa-CRT）同步放化疗然后再行巩固化疗（CapOX）能否改善局部晚期直肠癌的总生存（OS）。研究入组cT3~4伴或不伴区域N+的直肠腺癌患者，无远处转移。治疗方案：试验组：盆腔放疗50Gy/25次+奥沙利铂联合卡培他滨4个周期[1个周期的CapOX（奥沙利铂130mg/m2，卡培他滨1000mg/m2 bid d1~14）放疗前作为诱导化疗给药，2个周期的CapOX（奥沙铂100mg/m2，卡培他滨1000mg/m2 bid d1~14）与RT同时给药，以及 1 个周期的CapOX（奥沙利铂130mg/m2，卡培他滨1000mg/m2 bid d1~14）作为巩固化疗；对照组：卡培他滨+放疗。主要终点是OS。共入组556例（每组各278例），可评估536例（试验组269例，对照组267例）。试验组235例（84.5%）进行了手术，对照组是242例（87.1%）。pCR率在试验组为27.8%（75/269），对照组为19.4%（52/267）（P=0.025）。试验组和对照组分别有16例和5例达到临床完全缓解（cCR）。试验组和对照组分别有42例（21.8%）和6例（5.1%）患者出现3~4级毒性反应。最常见的3~4级毒性是白细胞减少、血小板减少和中性粒细胞减少。两组间的总体手术并发症发生率无显著差异（12.1% vs 11.9%）。研究结果表明，4个周期的CapOX联合放疗用于局部晚期直肠癌显著增加pCR，且毒性可接受。
曲妥珠单抗联合伊立替康，或可成为HER2阳性转移性结直肠癌治疗的可行选择[6]
第一作者：许婷 北京大学肿瘤医院
通讯作者：沈琳 北京大学肿瘤医院
这是一项Ⅱ期、多中心、单臂研究，旨在评估曲妥珠单抗联合伊立替康在HER2阳性不可切除的转移性结直肠癌（mCRC）患者中的抗肿瘤活性，并探索对该治疗应答和耐药的生物标志物。研究入组HER2阳性（定义为存档肿瘤组织IHC3+或IHC2+/FISH+）的mCRC患者，RAS野生，既往接受过≥1线治疗后进展。患者在前6个周期接受曲妥珠单抗（6mg/kg q3w）联合伊立替康（120mg/m2，d1、8，q3w），然后以曲妥珠单抗（6mg/kg q3w）作为维持治疗。主要终点是客观缓解率（ORR）。2019年6月至2020年12月，共纳入21例HER2阳性患者，2021年8月1日数据截止时，6例（28.6%）获部分缓解，12例（57.1%）疾病稳定。中位无进展生存期（PFS）为4.3个月。3~4级治疗相关不良事件发生率9.5%，其中最常见的是中性粒细胞减少。肿瘤组织HER2 3+和HER2拷贝数高与持久应答相关（PFS的P值分别为0.09和0.019）。2例基线时KRAS扩增的患者和1例BRAF扩增和融合突变的患者发生原发耐药。在进展后的血浆样本中，发现异质性和复杂的基因组改变可能导致获得性耐药，涉及RAS/MAPK通路（n=4）、细胞周期蛋白/CDK-RB-E2F通路（n=4）、PI3K/AKT/mTOR通路（n=3）和HER2基因（n=1）。有趣的是，除SNV外，拷贝数变异和基因融合可能也是HER2靶向治疗的重要耐药机制。这项研究中，曲妥珠单抗联合伊立替康在HER2阳性的mCRC中显示出不错的疗效和良好的耐受性。这种联合治疗可能为HER2阳性不可切除的mCRC患者提供一种可行的选择。而ctDNA测序则为HER2阳性mCRC的HER2靶向治疗的基因组改变提供了新的见解。
[1] Li J, Xu Y, Zang AM, et al. Updated analysis from a phase 2 study of tislelizumab (TIS) monotherapy in patients (pts) with previously treated, locally advanced, unresectable/metastatic microsatellite instability-high (MSI-H)/mismatch repair-deficient (dMMR) solid tumors. 2022 ASCO-GI, abstract 1.
[2] SUN YK, Zhang W, Jiang ZC, et al. An open-label, multicenter, randomized controlled study of mXELIRI versus FOLFIRI in combination with bevacizumab as the first-line treatment in metastatic colorectal cancer: A single-center report. 2022 ASCO-GI, abstract 52.
[3] Li WH, Chang JJ, Xu MD, et al. Anti-HER2 therapy with pyrotinib and trastuzumab in refractory HER2-positive metastatic colorectal cancer: A preliminary report from HER2-FUSCC-G study. 2022 ASCO-GI, abstract 97.
[4] Chen BB, Zhao HC, Huang JX, et al. Efficacy analysis of regorafenib combined with PD-1 inhibitors in elderly patients with metastatic colorectal cancer. 2022 ASCO-GI, abstract 105.
[5] Zhang RX, Zeng ZF, Gao YH, et al. SONCAR study: A prospective randomized controlled study on optimized neoadjuvant chemotherapy-oxaliplatin plus CRT in patients with locally advanced rectal cancer. 2022 ASCO-GI, abstract 117.
[6] Xu T, Wang XC, Xin Y, et al. Trastuzumab combined with irinotecan in patients with HER2-positive metastatic colorectal cancer: A phase II multicenter single-arm study and exploratory biomarker analysis. 2022 ASCO-GI, abstract 301.
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