对于晚期肝癌患者，系统性全身治疗联合局部治疗是控制疾病进展、延长生存的重要治疗策略。随着肝癌治疗药物与治疗手段的进步，肝癌全程管理与综合治疗的理念愈发受到重视，患者生存期日趋延长。本文介绍的这例肝癌患者，初诊为Ⅲa期，肿瘤侵犯下腔静脉，通过局部治疗联合索拉非尼序贯瑞戈非尼+PD-1抑制剂的治疗策略，实现了近3年的长生存。
郑州大学第一附属医院肝胆胰外科 主治医师
医学博士
擅长肝胆胰疾病的诊断与治疗，第一及通讯作者发表SCI论文13篇。
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病史介绍
病例简介：患者男，55岁。2018年12月17日入院。主诉：发热2周余。现病史：2周余前出现发热，最高38℃，偶伴恶心，当地医院CT示：肝右叶占位，并下腔静脉侵犯可能；甲胎蛋白（AFP）：74.15ng/mL。既往史：发现乙肝5天。体格检查：无特殊。初步诊断：①肝右叶占位；②慢性乙肝。
实验室检查：谷丙转氨酶（ALT）：28U/L，谷草转氨酶（AST）：29U/L，白蛋白（ALB）：33g/L，总胆红素（TBIL）：11.05μmol/L；AFP：73.78ng/ml。
乙型肝炎表面抗原（HBsAg）：34.823 ng/ml；乙肝病毒DNA定量（HBV-DNA）：1.88E+6。肝功能Child-Pugh A 级；ECOG评分：0分；ALBI评分：-2.12。
腹部MR：2018年12月18日腹部MR提示，肝右内叶异常信号，考虑肝细胞癌（HCC）可能，与下腔静脉关系密切（图1）。
图1. 2018年12月18日腹部MR
PET-CT：2018年12月20日PET-CT检查，肝右叶见巨大团块状高低混杂密度影放射性分布不均匀性较浓聚，SUVmax约4.5，最大层面约8.2cm×10.7cm，CT值约47Hu，与邻近下腔静脉分界不清（图2）。
图2. 2018年12月20日 PET-CT
诊断结果：肝癌。巴塞罗那（BCLC）分期：C期；中国肝癌分期（CNLC）：Ⅲa期。
一线治疗——局部治疗+索拉非尼
一线治疗给予传统经导管肝动脉化疗栓塞术（C-TACE，奥沙利铂+雷替曲塞+碘化油）治疗，同时口服索拉非尼治疗400mg BID+恩替卡韦抗病毒治疗。分别于2018年12月27日、2019年1月24日和2019年2月26日行3次TACE治疗，在第2次介入时CT可见病灶明显缩小，灶内可见碘油沉积，增强后见少许强化成分，造影可见异常染色，AFP略降，疗效评价为部分缓解（PR）；第3次介入时，造影未见明显异常染色，CT较2019年1月22日片变化不大，根据mRECIST标准疗效评价为疾病稳定（SD）（图3）。
图3. 2018年12月27日、2019年1月24日和2019年2月26日TACE、CT及AFP
2019年4月21日，实验室检查示，AFP：71.85ng/ml，HBV-DNA＜参考值，肝功能Child-Pugh A 级，ECOG评分：0分，ALBI评分：-2.64。2019年4月22日CT检查，肝实质内见团片状混杂密度影，密度不均，灶内见碘油，病灶中心见液化坏死影，增强后见少许强化成分。提示肝占位介入术后，较2019年3月25日片高密度碘油影减少，余无著变（图4）。疗效评价SD。
图4. 2019年4月22日CT
2019年5月28日，实验室检查示，AFP：345.6ng/ml，肝功能Child-Pugh A 级，ECOG评分：0分，ALBI评分：-2.86。CT检查所见：肝实质内见团片状混杂密度影，密度不均，灶内见碘油，病灶中心见液化坏死影，增强后见少许强化成分，提示肝占位介入术后，对比2019年4月22日片高密度碘油影稍减少，余无著变（图5）。疗效评价：影像学评价PR，但AFP升高，建议增强MR或介入造影进一步评价。
图5. 2019年5月28日CT
2019年6月4日行TACE治疗，造影显示：肝内原碘油沉积区周边多发肿瘤染色区，动脉末期染色明显（图6左）。AFP：345.6ng/ml。
2019年7月4日再次行TACE，造影显示：肝动脉走形正常，肝右动脉稍增粗，肝右叶实质期可见有少量异常染色病灶（图6右）。AFP：808ng/ml。
图6. 2019年6月4日和2019年7月4日造影
2019年8月1日实验室检查示，AFP：422.6ng/ml，肝功能Child-Pugh A 级，ECOG评分：0分，ALBI评分：-2.61。2019年8月2日B超示，肝右叶可及一大小约87mm×62mm×60mm实性占位，边界尚清，形态规则，内回声不均匀，可及小片状低-无回声区，CDFI：未见明显血流信号（图7）。
图7. 2019年8月12日B超
2019年9月1日CT提示：肝占位介入术后，病灶周边强化（图8）。PET-CT所见：肝实质内见团片状混杂密度影边缘放射性分布浓聚，SUVmax约6.9，最大层面约6.5cm×9.6cm，内见多发斑片状高密度碘油沉积，中心见更低密度坏死区放射性分布稀疏缺损（图9）；提示肝实质内团片状混杂密度影伴边缘代谢活跃，考虑肿瘤活性残留。AFP：1264ng/ml。
图8. 2019年9月1日CT
图9. 2019年9月1日 PET-CT
2019年9月10日再次行介入治疗，造影显示：肝动脉走形正常，肝右动脉稍增粗，肝右叶实质期可见有小片状异常染色病灶。
2019年10月25日至2019年11月29日，患者于复旦大学肿瘤医院质子重离子中心行质子重离子治疗15次照射。
2020年1月15日MR提示：“HCC术后”改变，肝右叶占位病变，与2019年7月2日本院MRI老片（DMR0257622）对比，病变范围减小，动脉期仍可见强化，建议结合临床随诊复查（图10）。AFP：71.85ng/ml。疗效评价：PR。
图 10. 2020年1月15日 MR
2020年5月25日CT所见：肝实质内见团片状混杂密度影，密度不均，灶内见碘油，病灶中心见液化坏死影，增强后见周边成分可见强化（图11）。CT提示：肝占位介入术后，病灶周边强化。疗效评价：疾病进展（PD）。AFP：327.9ng/ml。
图 11. 2020年5月25日CT
二线治疗——局部治疗+瑞戈非尼联合PD-1抑制剂
由于疾病进展，给予PD-1抑制剂联合瑞戈非尼治疗。2020年5月24日应用PD-1抑制剂（2周方案）；2020年7月1日换用靶向药物瑞戈非尼 120mg QD，服三周停一周。
2020年10月12日CT提示：肝占位介入术后，病灶周边强化，较2020年5月25日片变化不大（图12）。疗效评价：SD。AFP：169ng/ml。
图12. 2020年10月12日CT
2021年3月24日MR提示，“HCC术后”改变，肝右叶占位病变，与2020年1月15日本院MRI老片（DMR0336456）对比，病变范围减小，病变未见明确动脉期血供（图13）。疗效评价：PD。AFP：1673ng/ml。
图13. 2021年3月24日MR
2021年3月25日行载药微球栓塞D-TACE，造影显示：肝右动脉稍增粗，肝右叶实质期可见有异常染色病灶。
2021年6月20日CT检查提示：肝占位介入术后，病灶周边强化，较2020年10月12日片病灶周围低密度影新发（图14）。疗效评价：PD。AFP：5511ng/ml。
图14. 2021年6月20日CT
2021年6月22日再次行D-TACE，造影显示：肝右动脉稍增粗，肝右叶实质期可见有异常染色病灶。
治疗过程中AFP变化情况：
治疗经过：
郑州大学第一附属医院 胆肝外科医学博士
河南省抗癌协会胰腺癌专业委员会委员
河南省抗癌协会肿瘤消融治疗专业委员会委员
河南省医师协会胰腺外科专业青年委员会委员
河南省抗癌协会胰腺癌专业青年委员会副主任委员
河南省抗癌协会胆道肿瘤专业青年委员会委员
病例点评视频
这是一例晚期肝癌患者多学科综合治疗病例。该病例于2018年诊断为原发性肝癌，BCLC分期C期，CNLC分期Ⅲa期，肿瘤侵犯下腔静脉。经多学科讨论后，一线治疗给予TACE联合索拉非尼治疗，同时口服恩替卡韦进行抗病毒，患者一直处于PR或SD的状态。9个月后病情出现进展，但患者拒绝更换靶向药物。接受TACE和质子重离子治疗，4个月后复查，此时疗效评价为PR。但又过4个月后，患者病情再次进展。二线启用了瑞戈非尼联合PD-1单抗的治疗，此后患者疗效评价持续SD。但10个月后复查，患者AFP升至1673ng/ml，MR发现右前叶可疑病灶，此时考虑病情进展。此时患者拒绝更换其他酪氨酸激酶抑制剂（TKI）药物，先后进行了两次D-TACE。目前患者病情处于PD状态。
纵观该病例的诊治，有几点值得我们借鉴与思考。第一，肝癌治疗需要多学科诊疗的参与，包括多种手段和方法，其在肝癌治疗中具有重要作用。第二，肝癌治疗应按照规范进行。RESORCE研究[1]显示，索拉非尼序贯瑞戈非尼的总生存达26个月，该研究数据也得到了真实世界研究的验证[2-3]，且在真实世界研究中甚至可以达到3年以上。该病例采用索拉非尼序贯瑞戈非尼策略符合现有规范。第三，二线治疗该病例采用了瑞戈非尼联合PD-1抑制剂的靶免联合方案，疗效评价达到SD。目前，该患者自诊断肝癌至今获益已接近3年时间。说明该病例治疗方案的选择是符合患者个体化治疗需求的，患者也从中获得了良好的生存获益。瑞戈非尼靶点丰富，靶点结合能力强，具有抗血管生成、抗肿瘤转移、抗免疫抑制、抗肿瘤增殖的作用机制，打破了一线治疗药物耐药困局，联合免疫治疗效果显著，是肝癌二线治疗的优先选择。
[1]Bruix, Jordi, Qin, Shukui, Merle, Philippe, et al. Regorafenib for patients with hepatocellular carcinoma who progressed on sorafenib treatment (RESORCE): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet, 2017;389(10064):56-66.
[2]Ogasawara S, Ooka Y, Itokawa N, et al. Sequential therapy with sorafenib and regorafenib for advanced hepatocellular carcinoma: a multicenter retrospective study in Japan. Invest New Drugs,2020;38(1):172-180.
[3] Castaño-García A, Florez P, Mesa A, et al. Analysis of efficacy and safety in a real-life cohort of hepatocellular carcinoma treated with sorafenib-regorafenib. Presented at: 2019 ILCA Annual Conference; September 20-22, 2019; Chicago, IL. Abstract P-067.
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