免疫疗法已成为肺癌治疗不可或缺的一部分，肺癌的免疫治疗进展也一直在引领肿瘤治疗的新浪潮。在结束不久的2021年欧洲免疫肿瘤学大会(ESMO IO)上,香港中文大学医学院Tony Mok教授总结了目前非小细胞肺癌（NSCLC）免疫治疗研究的重要进展。
早期NSCLC
CheckMate-816研究：免疫新辅助治疗带来显著病理缓解获益
CheckMate-816是一项随机、开放、多中心III期临床研究，旨在评估与单用化疗相比，纳武利尤单抗联合化疗用于可切除NSCLC（IB- IIIA期）患者新辅助治疗的疗效和安全性。主要终点是完全病理学缓解（pCR）和无事件生存期（EFS），次要终点包括总生存期（OS）、主要病理缓解（MPR，残留存活肿瘤细胞≤10%）以及至死亡或远处转移的时间，探索性终点包括客观缓解率（ORR）、生物标志物等。
2021年AACR会议上公布的结果显示，纳武利尤单抗联合化疗在ITT人群中的pCR率为24%，而单独化疗pCR率仅为2.2%（OR=13.94，99%CI：3.49-55.75; p<0.0001）。并且，无论疾病分期如何，患者的pCR率和病理缓解深度都明显提高。
2021年11月8日，百时美施贵宝宣布，CheckMate-816研究在IB期-IIIA期可切除NSCLC患者中达到改善EFS的主要研究终点。在预设中期分析中，与术前接受单独化疗的患者相比，术前接受纳武利尤单抗联合化疗患者的EFS显示出具有统计学意义和临床意义的改善。
IMpower010研究：早期NSCLC辅助治疗迎来重大变革
IMpower010是一项全球多中心、开放标签、随机Ⅲ期研究，旨在接受完全性切除手术和辅助化疗后的早期NSCLC患者中比较阿替利珠单抗和最佳支持治疗（BSC）的疗效。
该研究入组1280例完全性切除的ⅠB（≥4cm）～ⅢA期（UICC第7版）NSCLC患者。术后接受至多4个周期含铂化疗（铂类联合培美曲塞、多西他赛、吉西他滨或长春瑞滨）。1005例患者后续随机1∶1分配，分别接受16个周期的阿替利珠单抗（1200mg，q21d）或最佳支持治疗。主要研究终点为研究者评估的无病生存期（DFS），次要终点包括OS，进行分层检验：首先评估PD-L1 TC≥1%（SP263检测）Ⅱ～ⅢA期患者的DFS，其次评估任何PD-L1表达的Ⅱ～ⅢA期患者的DFS，再次评估意向治疗人群（ITT人群，ⅠB～ⅢA期）的DFS，最后分析ITT人群中进行OS。
2021年ASCO会议上公布了IMpower010研究中期分析的DFS结果。在PD-L1 TC≥1％II-IIIA期人群和所有随机分组的II-IIIA期人群中，阿替利珠单抗组的DFS明显优于BSC组，差异具有统计学意义。在整体II-IIIA期患者中，DFS改善程度与PD-L1表达水平明显相关（TC<1%：HR=0.97[95% CI: 0.72-1.31]; TC 1-49%：HR=0.87[0.60-1.26]；TC≥50%：HR=0.43[0.27-0.68]）。OS数据尚不成熟，在 PD-L1 TC ≥1% 的II-IIIA 期人群中观察到阿替利珠单抗具有改善OS的趋势。
III期NSCLC
III期NSCLC约占整体NSCLC的1/3，其中，有大约一半的患者由于局部发展较晚而无法手术切除。但这类患者疾病并未发生远处转移，在病情发展上与转移性IV期患者依然存在本质区别。放化疗后的巩固治疗是III期不可手术NSCLC研究的热点。
PACIFIC研究：III期不可切除NSCLC迎来免疫治疗新时代
PACIFIC是一项针对III期不可手术NSCLC患者的全球III期随机对照临床研究，旨在评估度伐利尤单抗在经含铂方案同步放化疗（cCRT）后未发生疾病进展的局部晚期NSCLC患者中巩固治疗的疗效。
2017年该研究结果首次在ESMO大会上进行公布，对于Ⅲ期不可切NSCLC患者，同步放化疗后使用度伐利尤单抗巩固治疗相比对照组提高了3倍无进展生存（PFS）获益，中位PFS分别为17.2个月 vs 5.6个月，降低了近50%的疾病进展风险。2018年9月，在经过额外1年的随访后，PACIFIC研究公布了OS数据。结果显示，在经过中位25.2个月的随访后，两组中位OS分别为未达到和28.7个月，24个月的OS率分别为66.3%和55.6%。2021年ASCO年会上，PACIFIC研究进行了5年OS数据更新，中位随访34.2个月，度伐利尤单抗组和安慰剂组的中位OS分别是47.5个月和29.1个月，显著降低29%死亡风险（HR=0.71）。PACIFIC研究突破了Ⅲ期NSCLC的治疗瓶颈，成为不可切除Ⅲ期NSCLC新的治疗标准。
此外，PACIFIC研究还分析了不同PD-L1表达患者的获益情况，结果显示PD-L1<1%的患者OS获益并不明确，但由于这部分患者并非前瞻性预设人群，具体疗效仍有待更多研究验证。
KEYNOTE-799研究：免疫携手同步放化疗挑战更长生存
基于PACIFIC研究的结果，接下来研究的热点聚焦于探索免疫检查点抑制剂(ICI)与cCRT联合应用于更早期的患者能否增加缓解的深度和持续时间，从而让更多的患者获得更长的生存获益。KEYNOTE-799是一项多中心，开放、双臂、非随机的II期临床研究，旨在评估帕博利珠单抗联合cCRT在不可切除的III期NSCLC患者中的疗效和安全性。主要研究终点是ORR以及≥3级肺炎发生率，次要研究终点是OS、PFS和安全性。
2021年ASCO年会公布的结果显示，队列A(包括鳞状和非鳞状NSCLC患者)的ORR为70.5%，而队列B(仅包括非鳞状NSCLC患者)的ORR为70.6%。亚组分析发现，在队列1中，PD-L1＜1%和＞1%的患者，ORR分别为66.7%和75.8%；鳞癌和非鳞癌患者的ORR分别为71.2%和69.2%；IIIa期和IIIb期患者ORR分别为70.7%和73%。在队列2中，PD-L1＜1%和＞1%的患者，ORR分别为71.4%和72.5%；IIIa和IIIb期患者的ORR分别为71.8%和69.0%。安全性方面，队列1和队列2分别有93.8%和97.1%的患者出现任何级别的治疗相关AE，其中，≥3级AE发生率分别为64.3%和50.0%，最常见的≥3级AE均为肺炎。该研究表明，同步放化疗基础上联合帕博利珠单抗在不可手术的III期NSCLC患者中具有良好的抗肿瘤活性。
目前度伐利尤单抗联合同步放化疗用于不可切除III期NSCLC的PACIFIC-2研究也正在进行中。
GEMSTONE-301研究：缔造III期NSCLC治疗新模式
GEMSTONE-301是一项随机双盲、安慰剂对照的III期研究，旨在评估舒格利单抗作为巩固治疗在同步或序贯放化疗后未发生疾病进展的、不可切除的III期NSCLC患者中的有效性和安全性。
GEMSTONE-301研究最大的特点在于，除同步放化疗患者外，该研究还纳入了序贯放化疗患者，覆盖人群更广。该研究还排除了EGFR/ALK/ROS1突变患者，大大减少了这种异质性对治疗效果的影响。由于GEMSTONE-301研究纳入了序贯放化疗的患者，而此类患者相对预后较差，因此研究中给予了患者两年的免疫巩固治疗，而非PACIFIC研究中的一年。 此外，GEMSTONE-301研究中更为晚期的患者比例更高，仅29%为IIIA期患者，而PACIFIC研究中53%的患者均为IIIA期。
在中位随访14个月时进行的预先计划的中期分析显示，舒格利单抗组和安慰剂组由盲态独立中心审查委员会（BICR）评估的中位PFS分别为9.0个月和5.8个月，舒格利单抗显著降低疾病进展或死亡风险36%（HR 0.64，95%CI 0.48-0.85，P=0.0026）。并且，无论同步还是序贯放化疗后的患者均显示出临床获益。接受同步放化疗的患者，舒格利单抗组和安慰剂组的中位PFS为10.5个月vs 6.4个月（HR=0.66）；接受序贯放化疗的患者，两组中位PFS为8.1个月vs 4.1个月（HR=0.59）。GEMSTONE-301研究结果表明，无论是同步放化疗还是序贯放化疗后的III期NSCLC患者，舒格利单抗作为巩固治疗均具有优越的疗效和良好的安全性。
COAST研究：探索新型免疫治疗药物的联合模式
COAST是一项全球、开放标签、随机II期研究，旨在探索度伐利尤单抗（D）单独或联合抗CD73单抗 oleclumab (O) 或抗NKG2A单抗 monalizumab (M) 作为cCRT后未进展的不可切除 III 期 NSCLC患者巩固疗法的疗效。
该研究入组了ECOG PS 0/1、cCRT 后无进展、组织学/细胞学证明不可切除的 III 期 NSCLC患者。所有患者在cCRT 后≤42天内按 1:1:1 随机接受度伐利尤单抗1500 mg IV Q4W 单独或联合oleclumab 3000 mg IV Q2W（ 前 2 个周期，然后是 Q4W）或monalizuma 750 mg IV Q2W，最长治疗12个月，根据组织学分层。 主要终点是研究者根据 RECIST v1.1 评估的 cCRT 后的ORR。 关键次要终点包括 PFS 和安全性。
疗效数据显示，研究者评估的确认的ORR在D组、D+O组和 D+M组分别为17.9%、30.0%和35.5%并且与单独D组相比，D+O组和 D+M组PFS显著改善。在所有亚组中显示出一致的PFS获益。
COAST是首个证实在PACIFIC模式下联合新型IO可以改善预后的随机II期研究，期中分析数据表明，oleclumab或monalizumab联合度伐利尤单抗能为cCRT后未进展的不可切除III期NSCLC提供额外的临床获益。
转移性NSCLC
POSEIDON研究：免疫联合新方案
POSEIDON研究是一项全球多中心随机对照开放性临床研究，旨在探索度伐利尤单抗+tremelimumab+含铂双药化疗对比传统含铂双药在EGFR/ALK阴性的晚期初治NSCLC患者中的疗效和安全性。
该研究共纳入1013例Ⅳ期NSCLC患者，分为三组，一组患者接受度伐利尤单抗＋化疗，一组患者接受度伐利尤单抗＋tremelimumab＋化疗，另一组患者接受单纯化疗。主要研究终点为度伐利尤单抗＋化疗对比单纯化疗的PFS以及OS。研究结果显示，度伐利尤单抗＋化疗组中位PFS达5.5个月（95％CI：4.7-6.5），单纯化疗组中位PFS为4.8个月（95％CI：4.6-5.8个月），具有统计学差异（HR=0.74; P=0.00093）；两组中位OS分别为13.3个月（95％CI：11.4-14.7）和11.7个月（95％CI：10.5-13.1个月），未达到统计学差异（HR=0.86; P=0.07581）。
同时，三药联合组（度伐利尤单抗+tremelimumab+化疗）中位PFS达6.2个月（95％CI：5.0-6.5），单纯化疗组中位PFS为4.8个月（95％CI：4.6-5.8）（HR=0.72; P=0.00031）；三药联合组中位OS分别为14.0个月（95％CI：11.7-16.1），单纯化疗组为11.7个月（95％CI：10.5-13.1）（HR=0.77; P=0.00304），PFS和OS均具有统计学差异。该研究结果显示，D+T+化疗的联合治疗可能为成为具有潜力的驱动基因阴性的晚期非小细胞肺癌的一线治疗方案。
CheckMate-9LA是一项在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中进行的随机、开放标签III期研究，比较一线使用纳武利尤单抗（360mg，Q3W）+低剂量伊匹木单抗（1mg/kg，Q6W）+2周期化疗（Q3W）vs常规4周期化疗（Q3W）的疗效和安全性。CheckMate-9LA研究证实纳武利尤单抗联合低剂量伊匹木单抗及两个周期化疗一线治疗晚期NSCLC患者能够带来显著和持续的生存获益。2021 WCLC 会议上报道了CheckMate 9LA研究中有/无基线脑转移患者的疗效和安全性的事后分析。在719 例随机分组的患者中，101例 (14%)有基线脑转移。除了基线脑转移患者中从未吸烟（O药 + IPI + 化疗组）和肝转移（化疗组）的比例略高之外，有和没有基线脑转移的患者以及两个治疗组之间的基线特征相似，大多数患者之前接受过放疗。
结果显示，在基线脑转移患者中，三药联合组中位OS达19.3个月，而化疗组为6.8个月，HR为0.43；在基线无脑转移患者中，三药联合组中位OS达15.6个月，而化疗组为12.1个月，HR为0.79。
在基线脑转移患者中，三药联合组中位PFS达10.6个月，而化疗组为4.1个月，HR为0.40；在基线无脑转移患者中，三药联合组中位OS达5.8个月，而化疗组为5.4个月，HR为0.74。三药联合组的颅内中位PFS为13.5个月，而化疗组为4.6个月，说明免疫治疗药物对颅内病灶的控制是持久的。
CheckMate 9LA研究事后分析再次提示免疫治疗同样可以使脑转移患者获益。但是获益是来自于CTLA-4/PD-1抑制剂或单独使用 PD-1抑制剂，则仍有争议。
免疫治疗新药物
DUBLIN-3是一项国际多中心、III 期随机对照单盲临床研究，旨在评估普那布林联合多西他赛对比单药多西他赛在EGFR野生型NSCLC二/三线治疗中的安全性和有效性。
普那布林（Plinabulin）是一个人工合成的低分子量的新化学实体，首先发现于天然海洋产物Halimide。作为一种“First in Class”免疫抗肿瘤药物，普那布林能够通过激活免疫防御蛋白鸟嘌呤核苷酸交换因子（GEF-H1），加速树突状细胞（DC细胞）的成熟及促进抗原呈递，还可以直接激活T细胞来杀死肿瘤细胞，起到“免疫系统的点火剂”的作用。
相较于标准治疗多西他赛，普那布林联合多西他赛二/三线治疗EGFR野生型NSCLC在主要终点OS和多项次要终点，包括ORR、PFS、24个月OS率、36个月OS率、4 级中性粒细胞减少症（CIN）发生率方面，均有显著性获益提升。
DUBLIN-3研究显示出良好的OS获益，有望成为EGFR野生型NSCLC患者更好的二线及以上治疗新选择。
TMB
BFAST研究是一项正在进行的开放标签、多队列研究，也是全球首个通过血检来前瞻性的指导临床靶向治疗或免疫治疗的临床研究。BFAST研究队列C评估了阿替利珠单抗对比铂类化疗一线治疗血液检测肿瘤突变负荷( bTMB)阳性晚期/转移性NSCLC患者的疗效。2021 ESMO会议上公布的数据显示，在 bTMB≥16的患者中，阿替利珠单抗对比化疗中位PFS分别为4.5个月 vs 4.3个月（HR=0.77，p=0.053）；中位OS分别为13.3个月 vs 10.3个月（HR=0.87，p=0.35）。亚组分析显示，在非鳞癌患者中阿替利珠单抗获益更多。
肿瘤疫苗
ATALANTE-1研究是一项随机、开放标签的III期临床试验，研究比较了新型治疗型抗癌疫苗OSE-2101与SoC方案作为二线或三线治疗HLA-A2阳性晚期NSCLC患者的疗效和安全性。HLA-A2是细胞毒性T淋巴细胞（CTL）免疫反应的关键受体。II期临床结果显示，标准治疗失败后临床已经没有可用治疗方案的晚期NSCLC患者，在接受了OSE-2101治疗后，中位OS达到11.1个月，对照组为7.5个月（HR=0.59，p = 0.02）；两组进展后生存期分别为为7.7个月 vs 4.6个月（HR=0.46 p=0.004）。与标准治疗相比，OSE-2101在晚期HLA-A2阳性晚期NSCLC患者中具有良好的获益/风险。
小结
对于早期NSCLC，阿替利珠单抗已被批准用于PD-L1≥1%的可切除 II/IIIA期NSCLC患者手术和铂类化疗后的辅助治疗（PD-L1>50% 亚组获益更高）；纳武利尤单抗联合化疗用于可切除NSCLC新辅助治疗可改善 pCR 和EFS。
对于III期NSCLC，PACIFIC仍然是当前标准，5年OS率达到了43%；免疫治疗联合同步放化疗是可行的治疗方案，但疗效是否更优有待商榷；舒格利单抗巩固治疗ⅢA-ⅢC期接受cCRT或sCRT后没有发生疾病进展的NSCLC患者可能成为中国标准治疗方案。
对于转移性NSCLC，双免联合化疗带来了新的一线治疗选择；新型免疫治疗药物如普那布林的疗效值得期待，但作用机制需进一步研究；目前没有证据表明使用bTMB 选择单药一线阿替利珠单抗治疗对生存有益；肿瘤疫苗的研究取得了一定的突破，但需注意患者的选择可能存在偏倚。
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