人表皮生长因子受体（HER2）阳性年轻乳腺癌患者因预后不佳，对治疗有更高需求而逐渐受到更多的关注。研究显示年龄不影响抗HER2药物获益[1]，所以在保证疗效的基础上，如何降低治疗风险，提高治疗便利性，增加治疗“净获益”成为目前年轻乳腺癌患者抗HER2药物治疗的重中之重。【肿瘤资讯】特邀河南省肿瘤医院刘真真教授进行专访，就HER2阳性年轻乳腺癌患者群体的治疗困境与治疗模式，以及如何优化治疗策略使“净获益”最大化等热点问题做出分享。
河南省肿瘤医院乳腺科主任
中华医学会肿瘤学分会乳腺癌学组委员
中华医学会外科分会乳腺外科学组委员
中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会委员
中国抗癌协会青年理事会理事
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国医师协会外科分会乳腺外科医师委员会委员
河南省肿瘤诊疗质量控制中心乳腺癌专家委员会主任委员
河南省医学会乳腺病学分会候任主任委员
河南省抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员
HER2阳性年轻乳腺癌患者预后不佳，治疗困境重重
刘真真教授：年轻乳腺癌是非常重要的话题，而HER2阳性乳腺癌患者亦是备受关注的群体，这二者结合来看，问题就更为突出。在中国，乳腺癌发病的高峰年龄是45~55岁，较欧美国家提前了10~15年[2]。国际上对年轻乳腺癌的标准不同，通常定义为小于35岁或者40岁。在中国乳腺癌患者中，年轻乳腺癌患者群体占了很大比重。对于年轻乳腺癌患者而言，年轻本身就是预后不佳的独立因素。从发病特征来看，年轻乳腺癌患者也更倾向于高侵袭性类型，比如HER2阳性或者三阴性乳腺癌[3]。
此外，年轻乳腺癌患者常面临更大的生理、心理和社会层面的治疗困境。首先，年轻乳腺癌患者更具有生育力保存的需求。多种化疗药物对卵巢功能都有一定的影响，所以抗HER2治疗应该如何和化疗药物配伍，如何减少损害卵巢功能药物的使用，如何在治疗前给予充分的卵巢保护，是目前面临的关键问题，需要多学科协作来解决。其次，年轻患者的保乳需求更大。局部晚期不能保乳的患者需要通过新辅助治疗降期保乳，这亦是年轻乳腺癌患者通常会面临的问题。此外，年轻女性承担的家庭及社会责任更重。年轻患者通常具有尽快回归家庭和职场的需求，这对整体的治疗提出了很大挑战。总而言之，生育力保存、保乳以及尽快回归家庭和社会是HER2阳性年轻乳腺癌患者亟待满足的特殊需求，因而针对该群体，在治疗上应当更加标准、规范，并且选择更充分的治疗方式，以有效降低复发和转移的发生。
HER2阳性年轻乳腺癌首选标准治疗，年龄对治疗获益无显著影响
刘真真教授：尽管年龄是预后不良的因素，但从循证医学证据来看，这主要是由于年轻女性乳腺癌患者合并不良预后分子分型的比例更高，且年轻患者对不良事件和治疗便利性等顾虑更大，治疗依从性较差。而研究显示年龄并非HER2阳性乳腺癌治疗获益的预测因素[1]，目前HER2阳性年轻乳腺癌患者的整体治疗策略和其他年龄组相同，《年轻女性乳腺癌国际共识指南》（BCY4）也推荐年轻女性乳腺癌患者抗 HER2 治疗的原则参照其他年龄组[4]。
BCY4指南中指出，对于新辅助治疗，曲妥珠单抗+帕妥珠单抗（曲帕双靶）联合化疗是HER2阳性早期乳腺癌患者的首选治疗方案[5]。在辅助治疗中，根据APHINITY研究[6]结果，HR阳性年轻乳腺癌患者也能从曲帕双靶治疗中获益，所以目前更倾向于在肿瘤负荷较高患者的辅助治疗阶段推荐曲帕双靶治疗。至于辅助强化治疗，指南推荐新辅助化疗和抗 HER2 治疗后未达到病理学完全缓解（non-pCR）的年轻患者，应把恩美曲妥珠单抗（T-DM1）治疗14个周期（早期抗HER2治疗持续1年）作为标准治疗方案[7]。
此外，晚期患者的首选一线治疗也是曲帕双靶治疗，耐药后可以选择T-DM1或吡咯替尼等二线治疗。目前在临床实践中，曲帕双靶和T-DM1是抗HER2靶向治疗最主要的治疗选择。总而言之，基于HER2阳性年轻乳腺癌患者对长期生存和治愈的渴求，临床医生更应该谨慎选择早期治疗方案，严格遵循指南标准。
关注治疗“净获益”，为年轻乳腺癌患者带来更佳生存和生活质量
刘真真教授：乳腺癌患者的治疗目标是使患者获得高质量的长期生存。年轻患者正是承担职业、家庭、育儿和社会责任的时期，在追求长期生存的同时，年轻患者对于生存质量的要求也往往更高，所以在临床实践中需要评估临床治疗方案的临床“净获益”。“净获益”是指疗效获益减去风险，如何选择最大“净获益”的抗HER2治疗至关重要。增加“净获益”不仅需要提升疗效，同时也要考量如何降低毒性，提高治疗便利性，可在治疗介入的同时将对生活质量的影响降至最小。
在临床实践中，将曲妥珠单抗、帕妥珠单抗等静脉制剂升级为皮下注射制剂就是“净获益”的典型体现。目前全球临床研究数据已经充分证实H-SC（曲妥珠单抗皮下制剂）和PH FDC SC（曲帕双靶皮下制剂）创新剂型的疗效和安全性与相应静脉应用制剂相当[8-10]，美国食品药品监督管理局（FDA）已经批准皮下制剂享有其对应的静脉制剂在早期和晚期乳腺癌中的全部适应证[11-12]。创新制剂可以减少在病房和大型医院的就诊时间，在门诊或者简易条件下就可以完成治疗。此外，静脉治疗需要长期留置静脉港，增加血栓风险，定期维护管路会带来诸多不便。早期乳腺癌患者需要进行长达1年的靶向辅助治疗，晚期乳腺癌患者更是需要长期治疗，患者的依从性和生活质量都面临很大挑战，改良的皮下剂型将会为后续治疗提供更大便利。希望两种皮下制剂可以尽快在国内获批，早日惠及更多的HER2阳性年轻乳腺癌患者。
表1. H-SC的关键临床研究
表2. PH FDC SC的关键临床研究
此外，口服剂型也是备受欢迎的一类升级剂型。新型高效口服内分泌药物Giredestrant就是一个成功的尝试。雌激素受体下调剂（SERD）能够与ER强效结合，并促使ER蛋白降解，从而更彻底地阻断ER信号传导[16]。氟维司群是一种常用SERD类药物，多年临床应用中疗效已经得到肯定，但是肌肉注射给药方式会产生注射部位反应。以Giredestrant为代表的口服SERD类新药日渐崭露头角，展现出优越的药代谢动力学/药效应动力学（PK/PD）特点和初步的抗肿瘤活性，疗效更优，使用更便利，耐受性更佳。希望这类口服制剂能够进入临床，代替其他肌肉注射、皮下注射以及静脉注射药物，助力年轻的乳腺癌患者实现最大化的“净获益”。
图1. 口服内分泌药物Giredestrant的特点
抗HER2治疗方案应化繁为简，期待抗HER2治疗药物及剂型推陈出新
刘真真教授：期待未来通过早期诊断手段或规律筛查使更多的早期乳腺癌患者进入治疗视野，并且使复杂的抗HER2治疗趋于简单化，这是所有女性HER2阳性乳腺癌患者的共同治疗目标。与此同时，基于HER2阳性年轻乳腺癌患者群体的治疗困境，亦期待未来新型药物不断涌现，并且探索更合理的配伍方式，让相对低危和早期的年轻乳腺癌患者实现安全降阶梯的治疗，有效地降低治疗的副作用，更好地提高生活质量。此外，将来仍需继续研发抗HER2治疗药物新剂型，以期在保证疗效和安全性的基础之上提高治疗便利性，增加年轻乳腺癌患者的治疗“净获益。希望所有HER2阳性年轻乳腺癌患者能够得到标准、规范、合理的治疗，重拾芳华，放眼未来。
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