华氏巨球蛋白血症（WM）是一种少见的惰性成熟B细胞淋巴瘤，其发病率较低，占非霍奇金淋巴瘤的1~2%。WM临床表现出高度异质性，且预后较差。近年来，布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂的出现，为WM患者带来了新的希望。泽布替尼是一种新型的小分子BTK抑制剂，通过结构优化，具有更加强效和选择性精准的特点。【肿瘤资讯】邀请中国医学科学院血液病医院易树华教授分享一例初诊老年WM患者的治疗经过：该患在一线治疗中应用泽布替尼联合伊沙佐米，疗效显著，并能快速获得深度缓解。并特邀中国医学科学院血液病医院邱录贵教授对此病例进行点评，详情如下。
中国医学科学院血液病医院（血液学研究所）
国家血液系统疾病临床医学研究中心
中华医学会血液学分会第十一届委员会淋巴细胞疾病学组委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会青年委员、秘书长
中国华氏巨球蛋白血症工作组 组长、中国滤泡性淋巴瘤工作组副组长
中国免疫学会血液免疫分会 委员、天津市抗癌协会血液肿瘤专业委员会秘书长
天津市抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员
天津市医疗健康学会血液学专委会第一届委员
天津血液与再生医学会第一届 委员、天津市中西医结合学会专业委员会青年委员
2016.2-2016.9 美国MD Anderson癌症中心访问学者
2016.9-2019.1 美国City of Hope国家医学中心博士后
中国医学科学院血液病医院淋巴瘤诊疗中心主任
天津市脐带血造血干细胞库主任
国际骨髓瘤学会会员委员会委员
国际骨髓瘤工作组专家委员会成员
《Blood Advances》杂志编委
中国抗癌协会血液肿瘤专业委会主任委员
中国临床肿瘤学会淋巴瘤研究联盟副主席
整合医师协会血液专业委员会副主任委员
中国医药教育协会血液学专业委员会副主任委员
天津市抗癌协会血液肿瘤专业委员会主任委员
《中华血液学杂志》等6种核心期刊编委
—般情况
患者性别：女性
年龄：69
主诉：乏力半年余
现病史：患者近半年多来无明显原因的出现乏力，伴有多汗，无恶心，无呕吐，无黑便，无咳嗽，无咳痰。一直未注意。此后患者乏力症状逐步加重。期间曾服用中药治疗，效果差。
2020.06就诊当地医院查：
血常规: WBC 5.85×109/L，NEUT# 3.28×109/L，RBC 3.73×1012/L，HGB 98g/L↓，PLT 321×109/L。
血生化：总蛋白96.3g/L、白蛋白33.8g/L、球蛋白62.5g/L。
免疫固定电泳示：单克隆球蛋白IgMλ阳性。抗核抗体：ANA+、抗SCL-70弱阳性；为求进一步诊疗入院。
实验室检查
血常规：WBC 5.42×109/L，NEUT# 3.3×109/L，RBC 3.67×1012/L，HGB 95g/L↓，PLT 283×109/L
生化：LDH正常，TP 101.6g/L↑，ALB 32.1g/L↓，Cr 61.5umol/L，LDH 92.1U/L
β2微球蛋白 2.71mg/l↑
血免疫球蛋白：IgG 16.2g/L， IgA 2.61g/L，IgM 43.4g/L，KAP 928mg/dl，LAM 82.4 mg/dl，dFLC (|κ-FLC-λFLC|)：57.1，rFLC (κ-FLC:λFLC)：0.37
血免疫固定电泳：在γ区可见一条单克隆IgMλ成分
融合基因：IGH（80%）、IGK（90%）阳性
重排类型：IGHV3-9，IGH体细胞突变率为10.6%。
流式免疫分型：异常B淋巴细胞占有核细胞的15.6% CD19+,CD20+,CD5-,CD10+,CD38+,Kappa-,Lambda+,CD45+异常浆细胞占有核细胞的0.56%,CD38++,CD138+,CD19+,CD20-,CD56-,CD117-,cKappa-,cLambda+
MYD88检查：阳性
二代测序：热点突变 MYD88p.L265P突变；其他突变：IDH1
影像学检查
全身CT：
1、颈部、胸部、上腹、盆腔多发小淋巴结
2、甲状腺密度不均
3、双侧上颌窦炎
4、肝内多发低密度影5、胰腺实质多发低密度影；
腹部彩超：
脂肪肝 肝多发囊肿 胆胰脾未见明显异常
病理检查
骨髓涂片：三系增生，可见约3%浆细胞骨髓象
骨髓活检：HE及PAS染色示送检骨髓增生略活跃（50%-60%），淋巴细胞弥漫增多（30%-40%），可识别的粒红系细胞散在分布，巨核细胞不少，分叶核为主。网状纤维染色（MF-1级）。
免疫组化：PAX5+，CD20+，CD3-，CD5-，CD138-，Kappa-，Lambda-，CyclinD1-，BCL2+，MPO粒细胞+。考虑：B细胞淋巴瘤
疾病诊断
华氏巨球蛋白血症
治疗历程
2020年7月23日
ZID（伊沙佐米 4mg d1,8,15;地塞米松 20mg d1,8,15;泽布替尼160mg每日2次。每4周一疗程。）治疗过程中无明显不良反应
2021年01月27日
ZID(共完成6疗程治疗)
至今
泽布替尼维持治疗
疗效总结
患者经1疗程治疗，球蛋白明显降低，症状缓解，1疗程后达SD疗效，2疗程后达PR，完成6疗程治疗患者获得VGPR疗程
无治疗相关不良反应，安全性良好
专家点评
根据修订版第六届华氏巨球蛋白血症国际工作组（IWWM-6）缓解标准（Treon 2015）[1]，非常好的部分缓解（VGPR）定义为M蛋白下降≥90%，原有的髓外病灶缩小如肿大淋巴结或器官，无新的疾病相关症状及体征。而获得微小反应（MR）的WM患者能表现出持久的临床益处，那么相对应之下，获得部分缓解（PR）或VGPR患者将能获得更深度的获益[1]。
近年来，随着研究的深入，一系列数据证实BTK抑制剂单药用于初治和复发/难治性WM整体展现出良好的疗效，ORR超过90%，尤其是我们国家自主研发的泽布替尼，能给患者带来92%的ORR，VGPR率高达41%[2]。在众所周知的泽布替尼 vs 伊布替尼治疗WM的全球头对头、III期研究ASPEN[3]中，主要有效性终点是独立审查委员会（IRC）在总体意向性治疗（ITT）人群中评估的VGPR率。根据IWWM-6缓解标准（Treon 2015），泽布替尼组VGPR率约28%，而对照组则为19%左右。回归到本病例，该老年WM患者既往治疗2疗程泽布替尼联合治疗后便获得PR，6疗程后获得VGPR，进一步佐证了泽布替尼在ASPEN研究中的优越表现；同时，无治疗相关不良反应，安全性良好。
另外，值得一提的是，泽布替尼治疗WM已经在国内医保上市，国内可及性大大加强，患者使用BTK抑制剂治疗的经济负担大大降低，泽布替尼在同类产品中也展现出一定的价格优势，所以未来将有更多患者能从该药治疗中获益。
[1].Treon.How I treat Waldenstro ̈m macroglobulinemia.Blood, 6 August 2015 X Volume 126, Number 6
[2].Tam, 2019 EHA Poster PF481.
[3].Tam, 2020 ASCO Abstract8007
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