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纳武利尤单抗联合伊匹木单抗并未显著改善放化疗+预防性脑照射后未发生疾病进展局限期SCLC患者PFS

2022年01月13日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近年来，随着免疫治疗的异军突起，极大改善了晚期非小细胞肺癌（NSCLC）和广泛期小细胞肺癌（SCLC）患者的临床预后。与此同时，免疫治疗在局限期SCLC也进行了一系列探索。STIMULI研究旨在评估纳武利尤单抗联合伊匹木单抗巩固治疗在放化疗和预防性颅照射（PCI）治疗后未发生疾病进展局限期SCLC中的临床疗效，结果显示，纳武利尤单抗+伊匹木单抗巩固治疗并未显著改善上述患者PFS，相关结果发表于Annals of Oncology杂志。

背景

大约30%SCLC初诊时分期为局限期（LD，Ⅰ~ⅢB期，IASLC 第七版TNM分期）。尽管积极接受抗肿瘤治疗，LD-SCLC的预后仍然很差，中位生存期为16~24个月，5年生存率仅为25%~33%。依托泊苷+顺铂或卡铂的化疗方案联合胸部放疗仍然是LD-SCLC的标准治疗方法。同步放化疗优于序贯治疗，目前指南推荐尽早介入放疗。PCI同样是LD-SCLC的标准治疗方案，可将患者3年生存率提高5.4%。

CheckMate-032是一项随机、开放标签、Ⅰ/Ⅱ期研究，旨在评估纳武利尤单抗单药或联合伊匹木单抗治疗经治晚期实体瘤的临床疗效。结果显示，在147例广泛期SCLC（ED-SCLC）患者队列中，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗的应答率为21.9%，疾病稳定患者占16.7%，总生存期（OS）为4.7个月，而这一数字在纳武利尤单抗治疗组分别为11.6%、17%和5.7个月。两种治疗方案均耐受性良好，上述结果的公布进一步引出了CheckMate-451研究，该研究旨在评估纳武利尤单抗+伊匹木单抗巩固治疗对于ED-SCLC的临床疗效，以及评估上述联合治疗方案在LD-SCLC中临床疗效的随机、Ⅱ期STIMULI研究（NCT02046733），本文就纳武利尤单抗联合伊匹木单抗在LD-SCLC中的治疗效果进行汇报。

方法

STIMULI是一项1：1随机、Ⅱ期研究，旨在评估放化疗+PCI后序贯免疫治疗巩固治疗对于LD-SCLC的临床疗效。在放化疗和PCI治疗结束后，未发生疾病进展的患者参与随机分组，免疫治疗具体方案为：4个周期纳武利尤单抗（1mg/kg，Q3W）联合伊匹木单抗（3mg/kg，Q3W）诱导治疗，随后接受纳武利尤单抗（240mg，Q2W）巩固治疗，治疗时限为12个月。主要研究终点为无进展生存期（PFS）。

结果

患者一般特征

2015年12月至2019年4月期间，本研究共入组222例患者，其中153例患者参与随机分组：试验组78例患者，观察组75例患者（图1）。两个治疗组患者的基线特征相对平衡（表1）。中位年龄为62岁，大多数为男性（60.1%）、EGOG PS评分为1（66.0%），并且有吸烟史（以往有吸烟史65.4%；目前有吸烟史，34.0%），分期多为ⅢB期（IASLC 第七版TNM分期）（49.7%）。在随机分组患者中，放化疗结束后的客观缓解率为94.8%（完全缓解CR：n=20，13.1%，部分缓解PR：n=125，81.7%，稳定疾病SD：4.5%）。

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图1 临床试验设计流程

表1 入组患者基线特征

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治疗

截止2020年5月25日，153例随机分组患者中仍有99例在继续研究中（试验组51例，观察组48例），中位随访时间为22.4个月。在试验组中，接受每日一次放疗（n=48）和每日两次放疗（n=30）的患者从放疗结束到纳武利尤单抗-伊匹木单抗治疗的中位时间分别为52.5天（28~86天）和76天（42~109天）。从PCI治疗结束到纳武利尤单抗-伊匹木单抗治疗开始的中位时间为22天（7~56天）。

纳武利尤单抗-伊匹木单抗诱导治疗的中位周期数为2个，其中29例患者按照既定方案接受了所有周期诱导治疗。在维持阶段，25例患者继续接受纳武利尤单抗治疗，中位治疗周期数为13。

在试验组中，65例患者中断治疗，其中36例（55%）是由于毒性反应发生导致治疗中断。导致停药的最常见的不良事件（AE）是肺炎（10/36）。8例患者（10.3%）完成既定方案治疗，5例患者（6.4%）仍在接受治疗中（图1）。停用纳武利尤单抗和伊匹木单抗的中位时间为1.7个月（95%CI：1.2~2.5），其中15.6%的患者在12个月后仍在接受治疗。在观察组中，33例患者完成既定方案治疗，44例治疗中断，其中80%是由于疾病进展（PD）。

有效性

在数据截止时，82例患者（53.6%）发生PD或死亡：试验组和观察组分别有40例（51.3%）和42例患者（56.0%））。试验组和观察组患者的中位PFS分别为10.7和14.5个月，差异并不显著（HR=1.02；95%CI：0.66~1.58；P=0.93；图2A）。试验组和对照组在12个月时PFS率分别为48.1%和52.8%，在24个月时PFS率分别为43.2%和40.3%，有逆转倾向。在所有亚组中，两组间的PFS均无差异，而ECOG PS评分和放疗（RT）方案与治疗效果之间存在显着差异，ECOG PS评分为1和接受每日两次放疗的患者从纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗中获益更明显（P=0.022和0.096，图 2B）。

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图2 PFS结果分析

截止2021年6月3日，中位随访时间为35.0个月，77例患者随访中。试验组中位OS未达到，而观察组中位OS为32.1个月。本研究共观察到71例死亡（46.4%）（试验组34例，观察组37例）。试验组的OS并未明显延长（HR=0.95；95%CI：0.59~1.52；P=0.82；图3A）。试验组和观察组24个月的OS率分别为62.9%和66.4%。

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图3 OS结果分析

亚组分析显示，在不同的放疗方案之间可以观察到不同的OS获益，其中，接受每日两次放疗的患者从纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗中获益更高（P=0.010，图3B）。探索性分析显示，ECOG PS评分为1的患者获益更明显（P<0.001；图3B）。

客观缓解率

在153例随机患者中，133例参与残留病灶客观缓解率评估，另外有20例患者在化放疗后达到完全缓解（CR）（试验组9例，观察组11例，表1）。试验组和观察组的ORR分别为38%和47%，而试验组和观察组的中位缓解持续时间（DoR）均未达到，12个月时DoR率分别为63.0%和73.2%。两组之间的ORR并无显著差异。

疾病进展部位

试验组和观察组分别有34例（85%）和39例（93%）患者发生疾病进展。大多数患者发生转移并出现新的病变：试验组31例（91%），观察组30例（77%），另外试验组和观察组中分别有5例（15%）和7例（18%）患者发生局部复发。就转移部位数目而言，试验组和观察组中分别有25例（81%）和21例（70%）患者发生一个部位转移，另外有5例（16%）和8例（27%）患者检测到2个部位转移，而每组各有1例（3%）患者检测到3个转移部位。两组最常见的新发转移部位为肝脏（n=8，26% vs n=8，27%）、淋巴结（n=7，23% vs n=8，27%）、肺（n=5，16% vs n=8，27%）和脑（n=3，10% vs n=3，10%）。

安全性

安全队列包括所有153例随机患者，试验组和观察组分别有98.7%和86.7%的患者发生任意级别AE，而试验组96.2%的患者经历了至少一次与治疗相关的AE。试验组和观察组≥3级AE的发生率分别为61.5%和25.3%。试验组中超过一半（55.1%）的患者因AE发生导致治疗中断。4例患者（5.1%）发生治疗相关死亡：肠梗阻1例，肺部感染1例，肺炎2例，另外观察组有1例（1.3%）患者死亡原因不明。最常见的AE是乏力和厌食，分别发生于38.6%和24.2%的患者（表2）。

表2 发生不良事件汇总

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结论

STIMULI研究结果显示，对于放化疗+PCI后未发生疾病进展的LD-SCLC患者，相比于观察治疗，放化疗+PCI后序贯纳武利尤单抗和伊匹木单抗巩固治疗并未显著改善LD-SCLC患者PFS。

参考文献

Peters S, Pujol JL, Dafni U, Dómine M, et al. Consolidation nivolumab and ipilimumab versus observation in limited-disease small-cell lung cancer after chemo-radiotherapy - results from the randomised phase II ETOP/IFCT 4-12 STIMULI trial. Ann Oncol. 2022 Jan;33(1):67-79. doi: 10.1016/j.annonc.2021.09.011.

责任编辑：Nydia
排版编辑：Nydia